化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求

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1、本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布附件5：化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求一、概述依据药品注册管理办法及相关规定、 注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案制定本要求。化学药品注射剂由于潜在的风险度高， 对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。化学药品注射剂上市后的处方工艺变 更一般包括但不局限于以下情形：处方变更：包括变更辅料种类；变更辅 料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。工艺变更：包括变更药品生产工艺；变 更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。这些变更可能因其

2、影响程度不同，而 对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。有关内容可参考化学药品补充申请研究技 术指导原则等技术指导原则。二、处方变更相关研究的一般要求（一）辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透 压调节剂、pH 值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批 处方中的一种或几种辅料。 辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原 则：（1）应采用符合注射

3、用要求的辅料。 （2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布料的种类和用量应尽可能少。 （3）应尽可能采用常用的注射用辅料。使用已批准上市的注射用辅料，应提供 辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用 标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应

4、用于注射途径 辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保 证该辅料使用的安全性。（二）辅料用量变更辅料用量的变更包括已批处方中一种或几种 辅料的用量增加或减少。如辅料用量增加，应关注用量是否在合理的用量范围。一般可结合已有制剂的人体用量情况进行判断，如超出常用范围，则应评估对产品安全性的影响。如辅料用量减少，应关注其对产品质量特别是产品的有效期等的影响。辅料用量增加和减少均可能影响药品的 质量或安全性，需要进行较为全面的研究工作，证明变更后的产品质量和安全有效性不低于原批准的要求。（三）辅料来源、型号或级别变更辅料来源的变更是指变更辅料的生

5、产 商。由于注射剂中所用辅料种类复杂，结构差别和质控差别较大，不同生产商的辅料的生产工艺、设备、质控方法、环境均可能不同，辅料质量可能存在差别，因此应评估因生产商的不同是否导致辅料的型号、结构、纯度等质量的变化。不同型号、级别的注射剂辅料会有不同的理化性 质，与此相对应的可能具有不同的质量和安全性。本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布因此，辅料来源、型号或级别的变更仍可能需要 进行全面的质量控制、安全性或有效性研究。（四）原料药来源变更由于不同生产商生产 同一原料药的生 产工艺、生产环境（温度和湿度）、生产设备、技 术人员情况等可能不同，由此均会对原料药的

6、质量产生影响，因此一般需要进行比较全面的质量控制验证工作。总之，已上市注射剂药 品处方变更的具体情形较为复杂，可能涉及到多个变更，也可能存在由一个变更导致的关联变更，需要生产企业深入分析变更的程度，进行相应的研究工作，全面评估处方变更对药品质量的影响，进而评估对产品安全有效性的影响。表1列出了已上市注射剂处方变更需要进行的相关研究工作。表1注射剂处 方变更需要进行的相关研究工作变更情况 研究验证工作变更 辅料种 类：增加辅料种类或替换原有辅料删除原有辅料17，91016，10辅料用量变更：增加辅料用量减少辅料用量16,81016，10变更 辅料来源、型号或级别 16，911，变更原料药来源 2

7、6，11研究验证工作1说明变更具体情况，阐述处方变更的依据，提供新处方的研究过程和确定过程。2对变更前后产品进行质量对比研究，包括方法的再验证。研究变更后对检测方法的影响，如辅料变更是否会干扰原有检查方法等。重点本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布对杂质、无菌、细菌内毒素/ 热原、分子量分布等项目的变化情况进行研究。对杂质谱的变化应详细分析，说明杂质种类（包括结构）和数量的变化。3在方法再验证的基础上，对质量标准的影响进行研究和必要的修订。处方中如增加抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查，酌情订入标准；因

8、辅料的干扰、或产生新的杂质，进行方法的修订等。4对3批样品按现行质量标准进行检验。5对至少13批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。6如产生新的杂质，或原有杂质的数量增加，则应考虑对新杂质进行安全性试验验证，或提供相关的文献依据。相关的技术要求可参见杂质研究的技术指导原则。7新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/ 或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。8辅料的用量超过常用范围时，因可能存在一定的安全性担忧，应进行相应的毒理研究或提供相关文献资料，证明其用量安全。9进行特殊安全性试验（包括过敏性、溶血性、局部刺激性等）。

9、10对疗效和安全性产生重要影响的，应考虑进行临床试验，以评估并确保变更后产品的安全有效。11详细说明变更前后原料药和辅料的生产工艺过程、质量标准、稳定性等变化情况。对变更前后的原料药和辅料进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点考察变更后杂质、纯度、以及影响制剂质量的质控指标是否保持一致。三、生产工艺变更相关研究的一般要求注射剂的生产工艺一般包括：配制（浓 配法、稀配法）、溶解、混合、滤过、除热原、灌装、灭菌、冻干等步骤。已上市注射剂生产工艺发生变更后，需根据生 产工艺的变更本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布是否涉及药品生产的关键环节或重

10、要参数，评估变更对产品质量的影响，进而评估对产品安全有效性的影响。已上市注射剂生产工艺变更一般包括以下三种情况：（一）变更生产设备生产设备变更的情况较为复杂。1简单的设备变更 如运送注射剂辅料的非自动或非机械性 设备变更为自动或机械性设备，一般认为这种变更对产品质量产生的影响较小，研究验证工作相对比较简单。2复杂的设备变更 如：（1）用不同操作原理的灭菌设备替代原 灭菌设备；（2）在原无菌生产线中增加可以接触到无菌中间体溶液的新设备，但生产该设备使用的材料与原生产线设备不一致；（3）从原无菌生产线中删除生产设备；（4）变更无菌生产的洁净区；（5）使用不同容量的设备增加或替代原有冻干设备，但该设

11、备与原冻干设备操作参数不同等。上述变更对药物质量影响会较大，其中第（ 1）（4）项涉及到无菌操作步骤，可能导致无菌保证水平的变化，需要进行相关研究，以保证生产设备的变更不影响产品的无菌质量要求。其他需要进行验证的工作还包括对质量、稳定性、安全性等方面的影响。（二）药品生产过程变更根据生产过程的复杂程度，注射剂的生 产过程变更会有不同的情况：1药品生产过程或生产工艺发生了重大 变化如：（1）冻干工艺改为无菌分装工艺；（ 2）除菌工艺过程的变更，如增加、删除或替代原灭菌步骤；变更灭菌方法，从热压灭菌、蒸汽灭菌中的一种变更为另一种，将无菌生产工艺变更为终端灭菌工艺等；也包括变更无菌生产过程的滤过参数

12、（如流速、压力、时间、或体积，但滤过材料或孔径不变）等。本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布这些重大变更对药品的杂质水平、质 量标准、安全有效性可能会产生显著的影响，如灭菌工艺的变化（如灭菌温度提高，灭菌时间延长）可能产生新杂质进而导致安全性的担忧。因此上市后产品工艺的变更应充分考虑对产品质量的影响，以保证临床使用的安全性。工艺变更通常还会引起生产设备和工艺控制方法限度的变更，需要进行相关的研究和验证工作。一般地，灭菌或除菌工艺的变更不能降低 产品的无菌保证水平，且应进行系统的灭菌工艺验证工作。注射剂灭菌工艺的选择应符合以下原 则：（1）大容量注射剂的灭菌

13、应采取终端灭 菌工艺，首选过度杀灭法（F0 12），如产 品不能耐受过度杀灭 的条件，可考虑采用残存概率法(8F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其他F0值小于 8的终端灭菌条件的工 艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。（2）冻干粉针剂一般采用符合相关GMP条件的无菌生产工艺，以保证SAL不大于10-3。无菌原料药直接分装制剂的生产过程应在严格符合相关GMP条件的无菌条件下进行，同时需要对直接接触药品的包装材料和容器、制剂设备等采用适当的方法灭菌。（3）小容量

14、注射剂的灭菌要求原则上与大容量注射 剂相同。应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺的品种，且为临床必需品种，可考虑采用无菌生产工艺。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。为保证注射剂灭菌的可靠性，灭菌工 艺应进行验证并提供相关的工艺验证资料。部分验证工作可结合生产线验证一并进行。本文由 www.zhanguan.cc 整理 发布本文由 整理 发布采用终端灭菌工艺的注射剂的灭菌工 艺验证主要包括灭菌前微生物

15、污染水平测定，如灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；热穿透试验；微生物挑战试验，即所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用无菌生产工艺的小容量注射剂和 冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证。其中设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括培养基模拟灌装验证试验，最少在线灌装三批，每批的批量详见表2，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表2；除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验