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1、转载 药厂 GMP验证探讨 1(2010-11-02 15:04:25) 转载标签： 转载原文地址： 药厂 GMP 验证探讨 1 作者：玲儿药厂 GMP 验证探讨 无锡华瑞制药有限公司 邓海根第一章 验证的由来及意义第一节 引 言世界上第一个 GMP(药品生产质量管理规范)1962 年在美国诞生。GMP 的理论在 6 年多时间的实践中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969 年 WHO(世界卫生组织)GMP 的公布标志着 GMP 的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。在此后的 20 多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国
2、际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求，以及本国的国情，分别制订或修订了自己的 GMP。我国于 1982 年中国医药工业公司制定了药品生产管理规范(试行稿)，在一些制药企业中试行，1984 年国家医药管理局正式颁布药品生产管理规范并在医药行业推行，1988 年 3 月 17 日卫生部公布了我国的 GMP，并于 1992 年发布了修订版。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP 的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，人们可以看出两个倾向：一是规范的“国际化”，国家的规范向国际性规范靠拢或由其取代；二是规范朝着“治本”的方向深化，验证概念的
3、形成和发展则是 GMP 朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。第二节 验证的由来 同一切事物一样，GMP 的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程，纵看先进工业国家美国的 GMP 发展史，对理解验证在药品生产和质量保证中的地位和作用是十分有益的。这种回顾会给我们以现实的启示：“验证”是质量管理朝着“治本”方向发展的必要条件，是 GMP 发展史上新的里程碑。在 1962 年 10 月 10 日美国首版的 GMP 批准以前，FDA(药品和食品管理局)对药品生产和管理尚处在“治表”的阶段，他
4、们把注意力集中在药品的抽样检验上。当时，样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按 USP(美国药典)和处方集的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。但 FDA 的官员在他们的管现实践中发现，被抽校样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽校样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。这些不符合质量标准的药品有可能通过检查出厂，危及大众的健康而不受制裁。这种状况持续了数年，FDA 为此大伤脑筋。在此期间，他们对一系列严重的药品投诉事件进行了详细的调查。在那些事件中，有的用户受到伤害，有的死亡。调查结果表明，多数事故是由于药品生产中的交叉污染所致，并且往
5、往与青霉素及己烯雌酚类药物的污染有关。一系列临床事故的发生成了修订法规的强大推动力。于是，1962 年美国国会认真地听取了 FDA 的报告并采纳了他们的建议，将 GMP 立法。从此，如果制药工厂所采用的生产工艺达不到规定的要求，不管样品抽检是否合格，FDA 有权将这样的工艺生产出来的药品视作伪劣药品而不予认可。GMP 的公布从这个意义上来说，是药品生产质量管理中“质量保证”概念的新的起点。人们的认识总是随着实践不断深化的。在 60 年代末 70 年代初，FDA 的官员曾把他们的注意力放在“药品质量保证计划”(Drug Product Quality Assurance Program)上。他们
6、制定了一个庞大的抽样计划，企图通过扩大抽样检查的办法来实现保证药品质量的目标，FDA 从特别重要的药物(从临床及消费额二个角度衡量)抽样检验，对达不到标准的药品采取法律措施，对违法的工厂进行检查直到确认他们的整改符合要求为止。在推行这个计划的过程中，FDA 的官员们再次碰到了样品是否具备代表性的问题以及如何评价样品抽检结果的问题。他们认识到：一方面，工厂中产品存在与其它药物交叉污染的可能，这种污染靠样品的规格检查通常不易发现问题；另一方面，对样品的无菌检查并不能保证同批的产品都是无菌的，甚至不能保证这个样品的本身就一定是无菌的。 他们在对一些低剂量高效的片剂如高辛、洋地黄毒贰、泼尼松龙、强的松
7、的临床投诉进行跟踪调查时发现，有些工厂生产的大多数批号的药品的混合不均匀即问题出在工艺上。在对大输液产品造成的伤害及死亡案例进行的调查分析中，他们认为造成产品微生物污染的原因是：药液灭菌的标准灭菌值 Fo 太低，即灭菌不完全，用来冷却已灭菌产品的冷却水是非无菌的，冷却水中的微少物在产品灭菌最后阶段的冷却过程中，随着冷却水通过螺旋盖渗入产品或污染了铝盖和胶塞间的部位，并在使用前的穿刺过程中进一步污染了瓶内的药液。他们在深入的调查中并没有查出抽样和检验方法方面的问题、出厂批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，但他们查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标
8、准产品的证据，即投入商业性生产的工艺没有经过验证，问题还是在工艺上，而不是在检验上。FDA 的一位高级官员在回顾了这一历史过程后感慨地说：“我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。他从历史的回顾中得出的结论是：“工艺验证应当是我们的立足点”。GMP 中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。工艺验证是 GMP 发展史上新的里程碑。第三节 法规及 GMP 对验证的要求我国卫生部的 GMP(1992 年修订)的第-条指出，根据中华人民共和国药品管理法及中华人民
9、共和国药品管理法实施细则第二十六条规定，特制订药品生产和质量管理规范。规范第二条指出，本规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则。从这一点出发，人们不难理解这样的观点，即执行 GMP，做好生产验证这一基础管理工作，从大原则上看是贯彻药品法的需要；从企业生产及经营角度来看，不仅是促成本企业产品市场竞争力的需要，而且是本企业产品走出国门、打进国际市场的先决条件。当你的产品想进入美国市场时，你得首先问一下你自己：你的厂房和措施是否经过确认?你的生产的各道工艺过程有否经过验证?你所制订的各种操作规程或检验方法有否经过验证?你的人员是否经过验证?因为在 FDA 官员的眼中，验证是 GMP 明文现定的要
10、求、也是 GMP 的基础，GMP 的施行必须通过验证。 WHO 的 GMPl992 年版以第五章整篇的篇幅阐明了对验证的要求。该规范对验证的原则要求是：-对关键的生产工艺应该进行前验证或 回顾性验证；-采用任何新的工艺规程或制备方法时，应证明它们对常规生产的适用性，即利用确定的物料、设备及所制定的生产工艺能稳定地生产出符合质量标准的产品；-对生产工艺的重大改变，包括影响产品质最和或生产重现性的任何设备或物料方面的改变，都应验证。我国卫生部的 GMPl992 年修订版中，验证的内容有了较大的补充。第三十五条中规定，设备应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量，设备更
11、新时应予验证，确认对产品质量无影响时方能使用。我们在以后的专论中将详细讨论实现上述原则要求的具体方法和途径。第四节 验证在质员保证中的地位和作用专家们曾经从三个方面来论述验证的意义。一产品质量保证：验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。一企业经济效益：验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。-个灭菌工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的无菌检查1，所有这些将转为工厂的经济效益。一符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：因为验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对 GMP 的承诺。的确，验证和
12、质量保证有着十分密切的关系。下面，让我们通过对一个制药企业实施 GMP六步循环的分析，来研究验证在质量保证中的地位和作用。这六步循环的内容是：设计立标、验证、定标、生产、监控、再验证。下图为一张顶视图，产品质量处在一个特殊的位置上：它既处在图的中心又处在塔顶，这一位置是药品质量的特殊地位所决定的。处在质量保证基础地位的是实施 GMP 的六个主要环节。验证作为实施 GMP 的必要手段，在质量保证中发挥重要作用。图 1-1 实施 GMP 的六步循环一、设计立标设计即设定工厂和产品的标准。一个制药企业在这个阶段必须考虑的问题有两个：一是工厂设计标准；二是产品方案及相应的工艺要求。有了产品方案即计划生
13、产的品种以后，才能提出相应的工艺要求，以至整个工厂的设计要求。例如，生产注射剂的工厂，有大容量注射剂、小容量注射剂、粉针及冻干剂之分。即使是大容量注射剂，也还有最终灭菌工艺和无菌灌装工艺之分。工厂的设计应当服从产品的工艺要求。如今，GMP 已经成为世界各国公认的标准。在我国，不按 GMP 的要求设计和施工的新的药厂或车间，将不能通过国家法定的验收。在设计阶段，GMP 的各种原则和具体的要求，包括验证的要求，都必须在设计中予以考虑。否则，新建成的药厂将不能通过下一步的验收。二、验证当一个药厂完成土建，机器设备进场安装后，第二个面临的环节是确认和验证。在设计单位或咨询单位、安装单位、供货商及本厂各
14、个有关职能部门的共同参与下，按照设定的方案进行确认工作，以确认：(一)厂房达到了设定购治办等级标准。(二)各个机器设备的安装符合 GMP 及供货单位的有关要求，相应的技术说明书及维修手册齐全并已归档。(三)设备运行达到了规定的技术指标。(四)各个系统的运行达到了事先设定的技术标准，相应的管理规程已经建立，供货单位及安装单位的责任随着确认的完成而告终，在确认的基础上，工厂应进行工艺验证。(五)模拟性生产及试生产性的验证。此阶段的目标是：1验证设计，包括工厂和产品两个方面；2验证与药品生产和质量管理相关的各种规程的适用性和可靠性；3为商业性生产完成厂内的各种定标和立法的准备工作。验证的结果在绝大多
15、数情况下，会导致设计的某种修改，工艺条件的某种变更以及各种规程的制定或修订。验证的过程也是一个发现薄弱环节的过程，即用试验来证实设计的过程。验证在这一过程中总体上的作用是：将设计的设想变成现实。三、定标质量是设计和生产出来的，产品的质量要靠遵循各种标准的操作法来保证。定标是立企业的法，即确定工厂的各种管理软件。工厂生产工艺所涉及的主要软件包括：(一)工艺规程(包括处方、生产方法、原料、辅料、包装材料标准和相应的检验方法，成品注册质量标准及检验方法，成品内控质量标准及内控检验方法，生产过程控制规程，留样考察检验方法等)。(二)基准批生产记录生产指令。(三)标准操作规程(包括通则、生产管理、仓库管
16、理、清洁规程、质量管理等方面的通用规程、岗位操作法)。(四)工艺设备技术说明书或操作指南。这些软件中，除产品的注册标准外，几乎所有上述这些规程都需要通过验证进行补充或修改，尤其是标准操作规程中有关在线清洗、在线灭菌以及生产过程控制的规程、岗位操作法、环境监测取样计划等等。在验证前，不管工艺开发、设计单位或咨询单位有多么丰富的经验，这些规程的草案只能是一种设想，不通过验证是无法最后确认的。在制订验证方案时，需在验证的同时制定各种管理软件的事例是屡见不鲜的。在验证的基础上，把所有关键的管理软件以正式文件的形式固定下来，使以后的生产作业有章可循。从这个意义上看，验证过程即是建立和确认工艺标准的过程。四、生产生产的过程应是执行各种标准的过程。生产应遵循有章可循，照章办事的原则。离开了这一点，生产就不可能处于一种严格的管理状态。试生产及生产的过程可以看作是一个继续验证的过程，即验证所制定的各种规程是否切合实际，是否随着时间的推移需要修订。因此，任何偏差都应记录在案
