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1、单酰甘油脂肪酶对细胞癌变进程的影响及作为治疗靶点的可能性概览许耀豪（中山大学生命科学大学院 生物技术及应用专业，广东 广州 510275）摘要: 癌细胞由于其高速的代谢，需要特殊的能量代谢途径来支持其新陈代谢。其中脂肪代谢是癌细胞代谢的重要一项。单酰甘油脂肪酶（MAGL）对脂肪代谢网络的调节作用于细胞癌变进程密切相关。此外，MAGL 还通过内源大麻素等途径影响细胞癌变。这些都说明了 MAGL 可作为一个有效的癌症治疗靶点。关键词:游离脂肪酸，MAGL，内源性大麻素，肿瘤，治疗靶点1.癌细胞的Warburg effect德国生理学家Otto.Warburg (O.H.Warburg,188319
2、70)发现，癌细胞在有氧条件下通过糖酵解代谢葡萄糖。后来经过对白血病细胞等癌细胞的观察，他猜想有氧酵解是由于呼吸途径（线粒体呼吸）受损所引起的(Upadhyay et al., 2013)。由于细胞糖无氧酵解增强，加上氧消耗量降低，诱发了癌症。后来，Warburg使用正电子发射断层扫描验证了癌细胞中葡萄糖的异常的代谢途径，为他的说法提供了佐证。由于癌细胞生长速度很快，对氧的消耗量很高，于是癌细胞经常处于低氧的条件下生长。从观察上来看，癌细胞在低氧条件下会关闭线粒体的有氧代谢途径，靠糖酵解来供能。由于低氧条件下，糖酵解的产能效率比氧化磷酸化更高，使得癌细胞获得竞争优势。Warburg effec
3、t的内容是细胞代谢途径的异常从而导致了细胞的癌变。这个发现使得他获得了1931年的诺贝尔奖。Warburg效应更大的意义是引起了研究人员对于癌细胞中异常代谢途径的关注。癌细胞快速的生长速度需要大量的能量支持，而其中，脂肪酸的异常代谢对于癌细胞的发展有着重要的意义。2. 癌细胞中的脂肪代谢脂肪酸在人体内有许多重要的作用，比如能量贮存以及信号分子等等。而游离脂肪酸水平是脂质代谢的一个指标，能参与到脂质代谢的网络中。在正常的细胞里，游离脂肪酸水平是由脂肪酸合酶（FAS）控制的，并且，脂肪酸合酶生成的脂质还参与了神经酰胺和磷脂的形成。在癌细胞里，有一些补充的机制，通过脂质分解途径来分解贮存的脂肪，来维
4、持它的新陈代谢或者是信号转导。这使得癌细胞的FFA 水平通常都较高，并通过FAS 驱动着肿瘤的脂肪形成，上调了癌细胞的存活和增殖。脂肪形成的升高是新陈代谢异常调节、癌细胞具有病理性的早期标志(Nomura et al., 2010)。3.MAGL对癌细胞中脂肪代谢的影响对癌细胞用FAS抑制剂处理之后，可以减少细胞的增殖，但是并没有发现癌细胞的游离脂肪酸水平有明显的下降，显示了癌细胞里有替代途径生成FFA(Nomura et al., 2010)。研究团队发现，单酰甘油脂肪酶（MAGL）能够调节恶性肿瘤的游离脂肪酸水平。在正常的细胞中，MAGL控制的是单酰甘油（MAG）的水平，但是在癌细胞中MA
5、GL控制的是游离脂肪酸（FFA）的水平。在癌细胞中，MAGL通过水解单酰甘油，控制游离的脂肪酸FFA 水平，并且使FFA 有明显的提高 (Nomura et al., 2010)。这个特殊的MAGL-FFA途径能够参与不同的脂质调节网络，增加了促癌信号的传导，还能调节肿瘤的转移，存活和增殖。肿瘤细胞因此能保持高水平的脂质形成和分解，完成它的“恶性”行为。并且，在各种不同组织来源的癌细胞中都发现了MAGL的高度表达，显示MAGL 对FFA的调节在癌细胞里较为广泛，这使得MAGL-FFA 途径可能可以成为诊断许多肿瘤发生的一个特征。此外，MAGL调节恶性肿瘤中的脂肪网络，包括MAG，FFA和次级的
6、脂质代谢，例如几个溶血磷脂（LPC,LPA,LPE） ，磷脂酸（PA） ，前列腺素E2（PGE2）和其他的脂质（MAGE ，烷基 LPE） ，特别是LPA和PGE2 这两个已知的，能够增强肿瘤恶性的脂质(Qin and Ruan, 2014)。在肿瘤细胞中对MAGL的阻断可以损害MAGL 的转移和增殖，内源FFA的补充可以修复这种现象。同时，补充外源的脂肪酸，比如高脂饮食也可以修复MAGL-FFA途径，有利于依赖MAGL的恶性肿瘤的生长(Nomura et al., 2010)。另外，恶性和良性肿瘤有着相似水平的FAS ，显示了脂质生成如果没有相对应的脂肪分解来进行消耗，可能不足以产生高水平的
7、恶性肿瘤。这说明癌细胞中升高的脂质生成和脂质的水解是偶联的，它们产生了脂肪酸网络来支持肿瘤的恶性。4.MAGL对于内源性大麻素的调控影响癌细胞发展内源大麻素是由磷脂而来的，主要对神经系统产生作用。花生四烯乙醇胺 (AEA)和 2-花生四烯甘油（ 2-AG）都是内源性大麻素的一种，与9- 四氢大麻酚（THC）很相似；THC是大麻中主要的精神活性物质。 AEA由N-花生四烯磷脂酰乙醇胺（NAPE）组成，通过抑制细胞周期的S阶段来抑制细胞增殖：如在乳腺癌细胞中，下调了催乳素受体、brca1基因和高亲和力神经营养因子受体trk；在前列腺癌细胞中，阻碍G1 阶段和下调EGFR。AEA会被脂肪酸酰胺水解酶
8、（FAAH ）水解；2-AG属于单酰甘油，通常通过水解的磷脂酰肌醇-4、5- 二磷酸（PIP2 ）合成，并且2-AG会被MAGL 水解(Qin and Ruan, 2014)。AEA和2-AG 的水解产物都是FFA。内源性大麻素能够抑制肿瘤细胞的发展，如抗增殖、诱导凋亡和抗代谢效应（如抑制血管生成）(Qin and Ruan, 2014)。内源性大麻素通过CB1 和CB2受体来调节神经酰胺的从头合成，来诱导胶质瘤，白血病，胰腺癌和直肠癌细胞的细胞凋亡；在神经胶质瘤中，大麻能够通过降低血管生成因子（VEGF）和 促血管生成因子基质金属蛋白酶（MMP2） 的表达来降低血管生成。前列腺癌细胞中，AE
9、A通过CB抑制信号通路EGFR 的产生及其对细胞增殖的作用。封闭大脑中的MAGL，升高了2-AG 水平，产生运动减退和反射亢进，预防了神经性疼痛、炎症，减少癌细胞的增殖和转移。5.MAGL基因在基因层面上的研究显示，MAGL是许多基因表达的特征，比如上皮细胞向间充质细胞的转变 (EMT)和癌症干细胞(CSCs) ，MAGL是EMT和CSC标记的基因信号的一部分，证明了MAGL的基因是前列腺癌的一个原癌基因。癌细胞中，有高水平的MAGL的话，也会有高度表达的EMT 和CSC 标记。MAGL-内源大麻素/ 脂肪酸途径可能组成了关键的代谢网络来支持EMT和具有干细胞性质的癌细胞，在翻译阶段它就已经被
10、高度表达，这也使得MAGL能够成为细胞癌变的基因特征，对于不同的癌症可以适用。6.通过控制MAGL影响肿瘤发生进程MAGL对于癌症的增殖、转移等能力的作用在不同的实验中被发现。Nomura等人的研究发现在男性荷尔蒙依赖的人类前列腺癌细胞系中MAGL被上调，同时影响了可以抑制肿瘤的内源大麻素和促进肿瘤的脂肪酸途径。对细胞进行MAGL过表达处理，发现 MAGL会降低内源大麻素对癌症的抑制作用，以及提高脂肪酸途径对肿瘤转移、侵袭和生长的效应。MAGL活动被阻断后，前列腺癌细胞中的代谢发生变化，大麻素数量上升，癌细胞活动减弱，最终结果是阻断MAGL活动会损害癌细胞的侵袭性(Nomura et al.,
11、 2011)。N-苯基马来酰亚胺对MAGL和II型拓扑异构酶同时有抑制作用，在小鼠神经母细胞瘤N1E-115细胞系中，利用N- 苯基马来酰亚胺验证了MAGL对神经母细胞瘤的抑制作用(Matuszak et al., 2012)。研究人员还发现MAGL的表达与上皮- 间质转化蛋白（EMT protein） ，如E- 钙黏蛋白，波形蛋白等有关，这都佐证了MAGL作为肿瘤治疗靶点的关键作用(Hu et al., 2014)。目前，有最常用MAGL抑制剂JZL184 ，但是其体内效果在一些研究中发现并没有很大的效果(Matuszak et al., 2012; Ye et al., 2011)。研究中
12、在直肠癌细胞中，使用JZL184和siRNA抑制MAGL 的表达，结果显示直肠癌的细胞生长能够通过MAGL的敲除来抑制，它们是通过下调肿瘤细胞中Cyclin D1和Col-2来控制的增殖和凋亡，这支持了过度肥胖与直肠癌之间的关系，并且说明了沉默MAGL的表达是目前比较有效的MAGL调控手段(Ye et al., 2011)。沉默MAGL的表达对于临床治疗的意义可能不是很大，因此，新的MAGL抑制剂，如氯雷他定也在不断地被发现(Patel et al., 2015)。此外，用大麻素治疗癌症会引起机体的一些副作用，比如如恶心、呕吐、体重减轻、食欲降低和疼痛。如果再用MAGL抑制剂的话可以减少呕吐的
13、发生和减少疼痛。但是MAGL抑制剂减少肿瘤生成的同时，还会引起一些副反应如疼痛和反胃(Nomura et al., 2010)。猜测这是由于MAGL对内源性大麻素网络的调节作用，使得MAGL在作为肿瘤治疗靶点的时候有特殊的效应(Crowe et al., 2015; Pihlaja et al., 2015)。这使得利用MAGL途径来治疗癌症需要更加深入全面的研究，但MAGL作为治疗靶点，不仅对于癌症治疗有意义，还对其它神经类疾病有意义(Mulvihill and Nomura, 2013)，这使得对MAGL 的研究有进一步开展的必要。7.讨论与展望从Warburg效应被提出以来，癌细胞与能量
14、代谢途径的关系就受到了人们的强烈关注。癌细胞的快速增殖，转移和侵袭的能力都需要足够的能量来作为支持。而癌细胞中，与正常细胞所不一样的能量代谢途径为癌细胞的活动提供了基础。即使Warburg 效应中，能量代谢改变与细胞癌变的因果关系仍有争论，但是两者之间强烈的相关关系使得我们可以通过检测人体的能量代谢途径来诊断人类癌症的发生，并且可以通过人为的阻断和干扰癌细胞特异的能量代谢，靶向作用于人体的癌细胞同时却不影响人体正常细胞的代谢活动。Nomura等人的研究显示了这种治疗设想的可能性，还表明了除了备受关注的糖酵解途径以外，癌细胞还有许多其他的能量代谢途径来支持它的恶性行为。未来深入研究癌细胞能量代谢
15、特点有助于深入理解癌症的生物学特点。同时，癌症中能量代谢途径并不是孤立的一个代谢，能量代谢途径的产物还能参与细胞的信号转导等，这也显示了细胞里代谢途径的复杂性，使得癌细胞的能量代谢有了更加值得研究的意义。我们相信，这些研究为人类对抗癌症，为人类健康谋福祉提供了一片广阔的应用前景。References:Crowe, M. S., Leishman, E., Banks, M. L., Gujjar, R., Mahadevan, A., Bradshaw, H. B., and Kinsey, S. G. (2015). Combined inhibition of monoacylglycer
16、ol lipase and cyclooxygenases synergistically reduces neuropathic pain in mice. Br J Pharmacol 172, 1700-1712.Hu, W. R., Lian, Y. F., Peng, L. X., Lei, J. J., Deng, C. C., Xu, M., Feng, Q. S., Chen, L. Z., Bei, J. X., and Zeng, Y. X. (2014). Monoacylglycerol lipase promotes metastases in nasopharyngeal carcinoma. Int J Clin Exp Pathol 7, 3704-3713.Matuszak, N., Hamtiaux, L., Baldeyroux, B., Muccioli, G. G., Poupaert, J. H., Lansiaux, A., and Lambert, D. M. (2012).
