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1、1河北省科学技术进步奖推荐书（ 2012 年度）一、项目基本情况专业评审组： 中医中药组 项目类别： 技术开发类项目名称 中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用项目英文名称 Quality control system of Traditional Chinese Medicine injection and application in Qingkailing, Shuxueni主要完成人 李振江,陈钟,罗国安,刘军锋,杨辉华,李军山,姜海,梁琼麟,霍会斌,彭新华完成单位（盖章） 神威药业有限公司,清华大学推荐单位（盖章） 石家庄市科技局项目名称可否公布 是 密级 非密
2、 定 密 日 期保密期限(年) 定密审查机构主 题 词 中药；注射剂；质量；标准化1 中药化学 代码 36060102 代码学科分类 名称3 代码所属科学技术领域 360-中医、中药学所属国民经济行业 制造业本项目涉及主要计划课题（含基金）列表任务下达单位 项目名称 编号 起止年限 经费 验收（鉴定）时间国家发展和改革委员会 中药制剂先进工艺单元集成与生产过程自动控制高技术产业化示范工程计高技20011864 号 3 年 12556 2003-11-30国家发展和改革委员会 中药注射剂质量标准化高技术产业化示范工程发改办高技20072490 号3 年 7045 2009-10-30授权发明专利
3、（项数） 6 授权其他知识产权（项数） 0项目投入总经费（万元） 19601 项目起止年限 起始 2001-01-01完成 2009-10-30河北省科学技术厅成果与市场处制2二、项目简介（限 1200 字）中药注射剂是源自中药的创新剂型，是我国医药产业的重要组成部分，在继承传统中医治疗理论基础上兼具注射剂起效迅速的优点，临床广泛应用于心脑血管、抗病毒、恶性肿瘤等重大疾病的治疗，部分产品被列入临床急救用药目录。清开灵注射液、双黄连注射液等产品在国家防治非典、禽流感过程中发挥了巨大的作用。由于继往的中药注射剂原料来源复杂，工艺粗放，有效成分复杂，因此质量控制成为行业的难题。本项目依靠神威药业多年
4、在中药注射剂科研、生产、销售的领先优势，建立起中药注射剂从原料到提取物，再到终产品的全过程的质量控制体系，形成标准化并应用到清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液等中药注射剂大品种的生产过程中，使最终产品均一可控，保证了患者的用药安全。本项目的主要内容包括以下几个模块：1、药材基原研究及标准制定：鉴于市场上中药材品种质量良莠不齐，真伪并存，依托道地药材鉴定学研究、中药材指纹图谱技术，确立中药注射剂原料药材性状、显微特征，以及主要药效成分的色谱定位，建立以科学、合理的药材道地性评价体系。2、药材 GAP 标准化种植研究：建立中药注射剂重点原料药材（板蓝根、金银花、黄芩、栀子、人参、麦冬、丹参等）
5、的 GAP 种植基地，在药材种植地域、生态环境、野生资源分布、生长习性、种质来源、良种繁育、采收时间等形成统一的栽培技术标准。3、中药注射剂生产过程中的质量控制，即中药注射剂先进制剂工艺单元信息化集成研究：运用信息技术集成、单元装置集成、管理集成、控制系统集成等集成方式，将中药注射剂制造设备、车间装置、DCS 或 PLC 控制系统，通过计算机网络结合为一体，实现人机界面监视和远程操作。4、基于红外远程在线技术的中药注射剂质量控制：将红外光谱分析技术、指纹图谱技术相结合，寻找出特异性红外光谱信号与色谱峰定位的对应关系，开发出信号解析、转换、对比分析软件包，并将该技术应用于注射剂生产实践，解决了仪
6、器分析和指纹图谱质量控制滞后于生产的难题。5、中药注射剂物质基础及指纹图谱的研究与制定：通过对中药注射剂物质基础的研究，结合药效学及安全性评价试验，明确有效成分并以指纹图谱的形式对其质量的一致性加以控制，寻找可能的致敏成分及其色谱定位并研究出祛除注射剂中致敏原的工艺方法。该项目曾获国家高技术产业化示范工程授牌，前期产业技术基础研究发表相关论文 12 篇，出版专著2 部，项目相关技术发明专利授权 6 件，完成指纹图谱研究并获得标准对照指纹图谱 8 个。上述研究内容及成果已成功地运用至神威药业有限公司、河北神威药业有限公司清开灵注射液、舒血宁注射液、参麦注射液等中药大品种上，2009 年至 201
7、1 年，3 个中药注射剂市场大品种累计新增销售收入 12 亿元，新增利润 5.5 亿元，新增税收 1.9 亿元。3-1三、项目详细内容（限 8 页）1、立项背景1.1 国内外本产业发展趋势新中国成立后，医药产业发展很快，已成为我国国民经济支柱产业之一。中医药是最有我国民族特色和独特优势的领域，我国对此拥有无可置疑的天然开发优势。我国的传统中药产品虽是我国制药行业国际化的优势所在，但在目前世界360亿美元的天然药物市场规模中，我国中药企业市场占有率还不到3%，粗加工的饮片、中药粗提物、落后工艺出产的中药制剂产品充斥其中，已经严重阻碍了中药行业的发展和国际化进程。近几年来，现代中药新型制剂中药注射
8、剂的出现，完全颠覆了传统中药工艺简单、质量控制水平低、起效缓慢等临床印象，自1941年第一支中药注射剂的诞生至今，目前国内已有120多种中药注射剂上市，并广泛应用于心血管、抗病毒、癌症等重大疾病的治疗，部分产品被列入临床急救用药目录，清开灵注射液、双黄连注射液等产品在国家防治非典、禽流感过程中发挥了巨大的作用。另一方面，随着鱼腥草注射液等存在严重不良反应的一批中药产品被取缔，中药注射剂质量和不良反应报道也引起国内外广泛关注，一些名优中药注射剂的不良反应报道虽然以致敏反应为主，但是作为我国年销售额过亿元的诸多中药注射剂大品种，特别是一些在未来具有进军国际市场的优势注射剂产品，其在技术层面的科研不
9、容忽视。近几年来，国内中药行业科研工作者面对目前中药注射剂存在的问题，主要开展了道地药材基原研究、中药提取中间体及成品的现代仪器质量控制、产品生产信息化标准化控制、有效部位群毒理药效学研究以及现有品种安全有效性再评价研究等，在稳定中药注射剂产品质量、提升产业规模、降低药品成本和不良反应发生率方面，起到了积极的推动作用。1.2 技术需求和需解决的关键、共性技术问题目前，在中药注射剂行业内的技术需求和需解决的关键、共性技术问题包括以下几个方面：国内中药材种植的不规范性、药材道地性直接影响最终的产品质量，同时由于地域性原因，部分中药材存在“一药多名，多药同名”的现象，严重影响了中药注射剂药材原料的采
10、购以及产品质量；现代仪器分析技术发展至今，多数的中药注射剂却依旧沿用着过去理化、显微、定性检测的水平，质量控制技术与指标已严重不符合现代临床用药要求；国内中药注射剂厂家虽在中成药生产行业内技术水平领先，但距离现代中药产业化、规模化、信息化生产还存在较大差距，信息集成控制技术、多维光谱在线控制技术产业应用率较低；近年来不断发生的中药注射剂不良反应事件表明，已上市中药注射剂产品亟需进行产品再评价工作，保证产品工艺的稳定及制剂质量的一致性。1.3 项目承担单位在同行业的优势和地位项目承担单位神威药业有限公司是现代中药领先企业，综合实力在中药行业名列前茅，为国内规模最大、技术水平最高的中药注射剂生产厂
11、家，年产中药注射剂12亿支，3-2拥有清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液等多个年产值过亿元品种，其中清开灵注射液单剂型年销售额7亿元以上，市场占有率已超过50%，并由国家发改委认定为优质优价产品。神威药业以国家“863”计划成果产业化基地、国家博士后工作站为技术依托，通过综合运用指纹图谱、超临界萃取、超微粉碎等现代中药生产新技术，中药动态逆流提取、注射液洗灌封联动生产线、全自动包装线等领先制药设备，广泛应用计算机控制技术，实现了中药生产的标准化、中药剂型的现代化、质量控制的规范化、生产装备的自动化，产品生产从中药材到目标产品的全过程自动控制，技术达到国际先进水平，使神威现代中药产品达到了“
12、安全、有效、稳定、可控” 。公司多年来专注于现代中药的推广与创新，与清华大学、中国中医科学院、北京大学医学院等国内知名高校及科研院所合作，应用国际先进的中药指纹图谱技术、多组分全程解析与多环节药理作用对比关联分析技术、近红外远程在线控制技术，广泛开展中药注射剂名优产品二次开发，此次建立起中药注射剂质量标准化体系并将其应用至以清开灵注射液为代表的中药注射液大品种上，对于提高国内中药注射液生产及质量控制水平起到了示范作用，并取得了较好的经济和社会效益。2、科学技术内容2.1 药材基原研究及标准制定鉴于市场上中药材品种质量良莠不齐，真伪并存，针对药材、饮片的形态学特征和传统鉴别方式展开标准化研究，建
13、立传统药材、饮片鉴定的质量标准，定向培养中药材鉴定师20余名，同时建立包含中药材真品、劣品、伪品在内共计1700余种样本的中药材标本库，几乎包含了目前已上市中药注射剂品种使用的全部中药材品种，在中药注射剂行业药材基原鉴定领域处于国内领先水平。同时以清开灵注射液、参麦注射液等中药注射剂市场大品种为示范，建立其组方药材的指纹图谱（以清开灵注射液为例）：采用HPLC/DAD/MS/MS联用技术建立栀子水溶性成分指纹图谱，并应用质谱解析技术，鉴定了栀子水提液中7个化学成分，其中包括绿原酸等2个有机酚酸类化合物和栀子苷等5个环烯醚萜苷类成分。采用HPLC/DAD/MS/MS联用技术建立金银花药材提取液的
14、指纹图谱，并应用质谱解析技术，鉴定了其中4个化学成分，其中包括绿原酸等3个咖啡酰基奎宁酸类成分。采用HPLC/DAD/MS/MS联用技术建立板蓝根药材提取液指纹图谱，并应用质谱解析技术，鉴定了其中5个化学成分，均为核苷类成分。2.2 药材GAP标准化种植研究对中药注射剂重点原料药材（如黄芩、栀子、人参、麦冬、丹参、金银花、板蓝根等）在种植地域、生态环境、良种繁育、种质来源、野生资源分布、生长习性、采收时间等形成统一的栽培技术规范。公司已在河北、山东、吉林等地均建立了GAP生产基地，对基地实现由育种、播种、育苗、栽培、田间管理、施肥、农药控制、采收、加工、储存等全过程环节进行控制，为每一种类药材
15、建立起一整套完善的药材繁育技术体系。同时，依靠在基地内药材、全国各省份道地药材资源采集以及由此建立的药材标本库，综合运用理化分析技术、光谱色谱分析技术、中药材指纹图谱分析技术等，确立中药注射剂原料药材性状、显微特征，以及主要药效成分的色谱定位，建立以科学、合理的药材3-3道地性评价体系。2.3 中药注射剂物质基础研究及指纹图谱的制定2.3.1 清开灵注射液物质基础研究及指纹图谱的制定“清开灵”注射液是迄今为止最复杂的复方注射剂之一，由栀子、金银花、板蓝根、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸八味药材及提取物组成。清开灵全方所构成的整体化学物质组成非常复杂，既包括有机小分子化合物群，还包括无
16、机离子和生物大分子等，对应的我们发展了多种方式进行表征，对无机离子建立ICP/MS指纹图谱，多肽、蛋白质等生物大分子采用蛋白质指纹谱方法，有机小分子则主要采用HPLC/DAD/MS/MS多维联用指纹图谱的方法。通过多种分析表征方法，我们共鉴定了清开灵的整体化学物质组中的9类57种成分，能够基本讲清清开灵的主要化学组成。序号 物质种类 化合物 来源1 胆汁酸类成分 牛胆酸、猪胆酸及猪去氧胆酸 来自胆酸2 氨基酸类成分 精氨酸、谷氨酸、酪氨酸、脯氨酸、颉氨酸、-氨基丁酸 来自水牛角、珍珠母和板蓝根3 黄酮类成分 黄芩苷、汉黄芩素 来自黄芩素4 有机酸类成分 绿原酸、异绿原酸、奎尼酸、白果酸及熊果酸 来自金银花和栀子5 核苷类成分 黑芥子苷、靛苷、色氨酮、1-硫氰酸-2- 羟基丁-3-烯、表告伊春、腺苷 来自板蓝6 环烯醚萜类成分 栀子苷、去羟栀子苷、京尼平-1-龙胆双糖苷、栀子酮苷 来自栀子7 色素类成分 靛蓝、靛玉红，藏红花素1，藏红花素2，藏红花素3，藏红花酸 来自板蓝根和栀子8 挥发性成分芳樟醇、棕榈酸和蒎烯、反-反
