结缔组织相关性间质性肺疾病

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1、1第一篇 呼吸系统疾病第十六章 结缔组织病相关性间质性肺疾病结缔组织病是一组免疫介导的炎症性疾病，通常累及全身多个脏器，其中肺脏损害是疾病的重要特征之一。结缔组织病所致的肺疾病，可能同时存在两种或两种以上不同类型的肺部病理改变，而且亚临床性肺脏损害相当普遍。肺部损害的临床表现、对治疗的反应和预后，因组织病理学类型和结缔组织病的不同而不同。第一节 系统性硬化一、 概述系统性硬化（systemic sclerosis, SSc） ，又称为硬皮病，是一种以进行性皮肤增厚和纤维化以及内脏器官受累（包括心脏、肺脏、肾脏和消化道等）为特征的系统性疾病。1系统性硬化的分类根据皮肤和内脏受累的范围，病程和预后

2、，1988 年美国风湿学会修订了系统性硬化的分类标准，分为五个亚型。（1） 弥漫性皮肤型：雷诺现象发生 1-2 年内出现皮肤改变；除肢体远端及近端，面部皮肤受累外，躯体皮肤也受累；早期出现明显的肺间质病变，肾脏功能衰竭，弥漫性胃肠病变和心肌受累，腱鞘摩擦音；抗 Scl-70 抗体阳性；甲皱毛细血管环扩张和缺失。（2） 局限性皮肤型，包括 CREST 综合征（C：皮下钙化，R：雷诺现象，E：食管功能异常，S：指/趾硬化，T：毛细血管扩张）：雷诺现象发生数年后出现皮肤改变；皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端，面颈部皮肤；后期发生肺动脉高压，伴或不伴肺间质纤维化；抗着丝点抗体阳性；甲皱毛细血管

3、环扩张。（3） sine 硬皮病：典型的内脏表现、血管和血清学异常，临床无皮肤改变。2（4） 重叠综合征或混合性结缔组织病：前三种分类的任一种与系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎或类风湿关节炎同时出现。（5） 未分化结缔组织病：雷诺现象，伴系统性硬化的临床和（或）血清学表现，但无皮肤硬化和特征性内脏器官表现。2. 发病率和流行病学系统性硬化比较少见，国外报道年发病率为 1820/100 万，是系统性红斑狼疮的 1/4，颞动脉炎的 1/2，但比多发性肌炎或多动脉炎常见。任何年龄都可发病，发病高峰为 3050 岁，男女发病比例为 1：68，但男性患者更容易发生全身多器官病变（男女比例为 3：1）

4、。绝大多数为散发病例，家族发病的报道很少。3.系统性硬化合并肺脏、肺血管受累尽管皮肤损害是系统性硬化的特征，但患者的死因往往与内脏器官损害有关。系统性硬化全身多脏器病变包括增生性血管性疾病和阻塞性微血管异常，食道和其它胃肠道疾病，肺脏、心脏、肾脏、肌肉以及骨骼疾病。其中肺动脉高压（PAH）是导致系统性硬化死亡的重要因素。系统性硬化可能发生多种肺脏、肺血管和胸膜疾病（表 16-1-1） 。与其它结缔组织病相比，弥漫性间质性肺疾病是系统性硬化最为常见的肺脏表现。大约 80%的系统性硬化患者有弥漫性间质性肺疾病的表现。因此，美国风湿学会将肺纤维化作为系统性硬化的诊断依据之一。间质性肺疾病可以作为系统

5、性硬化的首发表现。其组织病理表现分别为： 非特异性间质性肺炎（NSIP）：最为常见的组织病理类型（7080%） ，其中多数为纤维化型，少数为细胞型。系统性硬化所致的 NSIP 与特发性 NSIP 在影像学和病理生理学上无明显差异。 普通型间质性肺炎（UIP）：PSS 中的系统性硬化通常不典型，表现为间质水肿、炎症浸润以及纤维母细胞增生，肺纤维化区域可见囊腔形成，成纤维细胞灶比特发性肺纤维化（IPF/UIP）少。这可能是结缔组织病所致的 UIP 预后好于 IPF的原因。 其它的组织病理类型：非常少见，包括呼吸性细支气管炎间质性肺疾病（RB-ILD） ，结节病，弥漫性肺泡损伤（DAD）以及药物性肺

6、损伤。除了合并间质性肺疾病，约 20%的局限性皮肤型患者合并孤立性肺动脉高压，20%弥漫性皮肤型系统性硬化患者出现肺间质损害合并肺动脉高压。由于胃3食道反流在系统性硬化患者中非常普遍，食道功能失调经常导致吸入性肺炎，需要与间质性肺炎相鉴别。此外，系统性硬化患者发生肺癌和非霍奇金淋巴瘤的比例显著增高，其中支气管肺癌的组织病理类型多数是细支气管肺泡癌或腺癌。二、 诊断系统性硬化合并肺脏受累的诊断需要根据临床表现、影像和肺功能等综合分析。血清自身抗体有助于系统性硬化的诊断，有些抗体与肺脏、肺血管的受累密切相关。临床诊断困难的间质性肺损害患者可以考虑外科肺活检进行组织病理诊断。（一） 系统性硬化与肺脏

7、受累的临床表现1病史和症状：慢性起病，症状没有特异性，与其它间质性肺疾病类似，表现为活动后呼吸困难和咳嗽（干咳或咳粘液脓痰） 。咯血、胸膜炎和发热少见。2体征：可闻及吸气末爆裂音，先出现于双肺的基底部，而后逐渐扩展至双肺中下 2/3。少数伴发胸膜炎的患者可闻及胸膜摩擦音。由于皮肤损害和指（趾）端血流减少，杵状指（趾）少见。合并肺动脉高压者，可闻及肺动脉瓣听诊区第 2 心音亢进，心尖部闻及三尖瓣返流所致的收缩期杂音。晚期患者伴有慢性肺源性心脏病和右心功能不全的体征。（二）辅助检查1影像学（1） 胸片：间质性肺疾病早期，胸片可以正常或表现为双下肺弥漫性线状阴影，随后逐渐出现对称性网状阴影。晚期可见

8、蜂窝肺。（2） 胸部高分辨率 CT（HRCT）：有助于间质病的早期诊断。可见磨玻璃影（100%） 、不规则的线条状阴影（90%） 、小结节（70%） 、蜂窝肺（33%） 、牵张性支气管扩张（68%） 、双侧胸膜增厚（45%）和纵膈淋巴结增大（15%） 。2肺功能：通常表现为限制性通气功能障碍伴气体交换障碍，肺总量、肺活量4以及一氧化碳弥散量减低。安静状态下动脉血气分析正常或氧分压、二氧化碳分压降低，运动状态下肺泡动脉氧分压差增大。3支气管肺泡灌洗液：2/3 的患者中性粒细胞或嗜酸性粒细胞比例增高。淋巴细胞比例增高多数发生于疾病早期。中性粒细胞肺泡炎提示疾病进展，而淋巴细胞增多提示预后较好。4血

9、清特异性自身抗体：有助于疾病的诊断，其中抗血清抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体和抗着丝点抗体（ACA）是诊断系统性硬化最重要的自身抗体。（1） 抗核抗体（ANA）：几乎所有的系统性硬化患者 ANA 均呈阳性。ANA 还可见于多种风湿性疾病。（2） 抗 Scl-70 抗体：40%60%系统性硬化患者的抗 Scl-70 抗体阳性。抗Scl-70 抗体在其他风湿性疾病中很少出现，是系统性硬化的血清标志性抗体。抗 Scl-70 抗体阳性可能与肺纤维化的进展有关，与心脏、肾脏受累无相关性。（3） ACA：在局限性皮肤型中 ACA 的阳性率可达 50%以上，特别是在 CHEST 综合征阳性率高达 98%，

10、而在弥漫性皮肤型阳性率仅为 10%，因此有助于区分局限性皮肤型和弥漫性皮肤型。ACA 与肺血管受累有关，但不随病情变化而变化。（4） 抗 PM-Scl 抗体：在系统性硬化、多发性肌炎重叠伴肾脏受累患者中阳性率高达 80%。（5） 抗核仁抗体：出现在 30%40%的系统性硬化症患者，特别是弥漫性皮肤型患者。（6） 抗 RNP 聚合酶抗体：是系统性硬化的主要抗体之一。（7） 抗内皮细胞抗体（AECA）：与系统性硬化中的雷诺现象、毛细血管扩张、指端缺血有关，提示内皮细胞可能受损。（8） 抗 U1RNP 抗体：与系统性硬化患者的肌炎、关节炎和肺动脉高压有关。三、治疗（一）间质性肺疾病的治疗系统性硬化所

11、致间质性肺疾病的预后好于 IPF/UIP，中度限制性通气功能5障碍的患者 10 年生存率为 70%，重度限制性通气功能障碍（肺活量小于预计值的 50%）的患者 10 年生存率为 55%。由于缺乏随机对照临床研究，目前经验性治疗方案是糖皮质激素和/或免疫抑制剂。1强的松和环磷酰胺 环磷酰胺 12mg/（kgd） ，最大剂量 150 mg/（kgd）和强的松 10mg/d 可以有效地缓解症状、改善影像学和肺动能。与大剂量强的松或 D-青霉胺相比，环磷酰胺能有效地抑制肺泡炎，缓解肺功能，有可能改善硬皮病患者的预后。2硫唑嘌呤 与环磷酰胺作用相似，但没有治疗硬皮病所致间质性肺病的报道。3环孢素 A 小

12、规模研究显示对肺功能没有改善作用，但皮肤增厚有所减轻。4秋水仙碱 在体外能够抑制肺泡巨噬细胞纤维母细胞生长因子的释放，但未能证实在硬皮病中有显著的疗效。5肺移植 有单肺或双肺移植成功的报道。（二）肺动脉高压的治疗肺动脉高压是系统性硬化最大的“杀手” ，下列治疗药物对降低肺动脉压力有一定疗效，它们对疾病预后等的作用还有待进一步的临床验证。1.前列环素及类似物 可能通过直接扩张肺血管，抑制血小板聚集，抑制肺血管内皮细胞、平滑肌细胞的增殖和血管重构起到降低肺动脉压力的作用。能够采用的方法包括：连续静脉输注依前列醇（epoprostenol） ，皮下持续注射前列环素类似物 treprostinil，或

13、吸入前列环素类似物伊前列素（iloprost） 。2.内皮素受体阻断剂 内皮素是一种强力的血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂，是引起肺动脉高压可能的原因之一。波生坦（bosentan）是一种口服的内皮素受体双重阻断剂。3.磷酸二酯酶抑制剂 西地那非（sildenafil）通过选择性抑制磷酸二酯酶5，使环磷酸鸟苷水平增高，导致血管平滑肌松弛和血管扩张，是一种有效的肺血管扩张剂。6第二节 类风湿关节炎类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜为主要靶组织的慢性系统性炎症性的自身免疫性疾病。主要病理变化为关节滑膜细胞增生、炎症细胞浸润、滑膜翳形成，软骨及骨组织的侵蚀和破

14、坏。反复关节炎症，导致关节结构的破化、畸形和功能丧失。除了显著的关节症状外，3/4 的患者合并关节外损害，尤其是疾病呈现活动性和侵蚀性，类风湿因子滴度高以及出现循环免疫复合物的类风湿关节炎患者。关节外损害包括皮下结节，眼部炎症，心包炎，淋巴结肿大，脾脏肿大，Felty 综合征，皮肤溃疡以及胸膜和肺脏的损害。其中肺脏损害较为复杂，有多种表现形式，包括间质性肺疾病，气道疾病，纤维肺大疱性疾病，类风湿结节，肺部感染，淀粉样变，肺血管疾病，胸膜疾病以及抗类风湿关节炎的药物所致的肺部损害。一、间质性肺病（一）概述1948 年 Ellmann 和 Ball 首次描述了类风湿关节炎所致的间质性肺疾病。开胸肺

15、活检发现 80%的类风湿关节炎患者存在肺间质损害，但是其中半数患者并没有呼吸道症状。类风湿关节炎在女性的发病率是男性的 2 倍，但是类风湿关节炎所致的间质性肺疾病多发生于男性（男女比例为 3：1） 。类风湿关节炎所致的间质性肺疾病患者发病年龄多为 5060 岁。类风湿关节炎所致的间质性肺疾病主要的组织病理学表现包括：1 普通型间质性肺炎（UIP） 与其它的结缔组织病不同，类风湿关节炎中UIP 比 NSIP 常见，其病理改变与 IPF/UIP 相比不典型，可以见到淋巴细胞7浸润和沿小气道的淋巴滤泡增生伴反应性的生发中心形成，纤维母细胞灶较少，这有助于鉴别类风湿关节炎所致的肺间质纤维化和 IPF/

16、UIP。2 非特异性性间质性肺炎（NSIP） 组织病理特点与特发性 NSIP 类似，常见于女性和不吸烟的类风湿关节炎患者。3. 淋巴细胞性间质性肺炎（LIP） 属于肺淋巴增殖性疾病，类风湿关节炎的患者也可以出现 LIP 样损害，以肺间质弥漫性的淋巴增生为特征，肺泡间隔可见淋巴细胞和数目不等的浆细胞弥漫性浸润。4 机化性肺炎 以气腔内出现大量机化的肉芽组织为特征。类风湿关节炎所致的机化性肺炎比隐源性机化性肺炎病情严重，可能迅速发展为呼吸衰竭。糖皮质激素治疗有效。5 肉芽肿性炎症 文献报道类风湿关节炎和结节病密切相关。（二）诊断1. 临床表现（1）病史 间质性肺病是类风湿关节炎关节外损害的重要特征之一。约 90%肺 脏受累的患者，关节炎的发生先于间质性肺疾病。（2）症状 临床表现通常为非特异性，渐进性活动后呼吸困难和干咳较为常见。因为多发的关节炎严重地限制了患者的活动，呼吸困难可能到疾病晚期才出现。少数患者出现胸痛、发热和咯血。（3）