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1、CNS Drugs 2002; 16(10):669-694Basic Pharmacology of Valproate A review After 35 Years of Clinical Use of the Treatment of EpilepsyWolfgang Loscher丙戊酸基础药理学丙戊酸 35 年来治疗癫痫的临床应用回顾内容摘要1历史背景2临床应用总结3癫痫和痫样发作4癫痫动物模型5对癫痫和痫样发作实验模型的治疗效果5.1 早期效应与延迟效应的对比5.2 抗致痫性效应和神经保护作用5.3 致痫性作用5.4 其它药效学作用5.5 药物代谢动力学和药效学作用6对体内和体外
2、标本痫样放电的影响7作用机制7.1 兴奋或者抑制作用7.2 对离子通道的作用7.2.1 对钠离子通道的作用7.2.2 对钾离子通道的作用7.2.3 对钙离子通道的作用7.3 生物化学作用7.3.1 对 -氨基丁酸（ GABA）系统的作用。7.3.2 对 -羟丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸的作用7.3.3 对 5-羟色胺和多巴胺的作用7.3.4 其它生物学效应8早期效应和延迟效应的可能机制9结论摘要自从 35 年前丙戊酸作为一种抗癫痫药物首次在法国上市以来，它的使用逐渐遍布全世界，成为治疗成人和儿童全面和部分发作性癫痫最常用的抗癫痫药物之一。利用各种体外和体内模型，包括多种癫痫和癫痫发作动物模型进行的
3、临床前期实验，证实了丙戊酸作为有效的抗癫痫药物临床应用范围十分广泛。单纯应用某一种药理机制并不能将丙戊酸对神经组织产生的多种作用效果完全解释清楚，而且丙戊酸治疗癫痫时表现的广泛抗癫痫活性以及对其它脑病的疗效，也不是应用简单机制就可以阐述明白的。由于导致各种类型癫痫发作的分子学和细胞学机制不同，所以将单个药物分子产生的多种神经化学和神经生理学机制共同分析，可能会对丙戊酸为什么具有广泛抗癫痫作用做出解释。而且，丙戊酸通过作用于不同区域靶器官，在多个途径中起到抗癫痫作用，因为这些靶器官与癫痫异常放电的发生和播散有关。目前多个研究证实丙戊酸可以促进 GABA 传导，因此增强了特定脑区GABA 能抑制性
4、神经递质的功能，而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播散。而且，丙戊酸对谷氨酸受体亚型NMDA 受体介导的神经元兴奋性的影响，也与它的抗癫痫疗效密切相关。通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是丙戊酸的优势，这同时也可能是它的广谱临床疗效的基础。尽管增强抑制性神经递质 GABA 活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA 活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面痉挛性癫痫发作有治疗作用，但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。从这个角度出发，研究报导的丙戊酸降低 -羟丁酸（GHB ）释放可能会对此（丙戊酸治疗失神发作）作出解释，因为以往研究已经证实 -羟丁酸可以对失
5、神发作的调节起到十分关键的作用。虽然以往的观点认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用的重要机制，但是在临床应用相应浓度下，丙戊酸此种效应（阻滞电压依从性钠离子电流）在抗癫痫疗效中的确切作用目前尚未清晰。本文将多个实验观察到的结果进行了总结，虽然针对丙戊酸各种作用机制的研究处于不同水平，而且许多机制仍然在实验阶段，但大多数丙戊酸的临床作用都可以获得解释。随着神经分子生物学和神经科学的迅速发展，未来的研究必定会使我们对丙戊酸的作用机制有更多的了解。作为主要的和成型的一线抗癫痫药物，丙戊酸是应用最广泛的抗癫痫药物之一，人们用它来治疗各种不同类型的癫痫发作 1，2 。丙戊酸是 2-n-丙戊
6、酸（也称为 n-二丙基乙酸）的俗名。作为简单的支链脂肪酸，丙戊酸与其它临床应用的抗癫痫药物的结构明显不同。1. 历史背景丙戊酸在 1882 年由 Burton 首次合成，但是直到 1962 年 Pierre Eymard 在G. Carraz 实验室中偶然发现它有抗癫痫作用之前，并未有丙戊酸应用于临床的记载，正如 Meunier 等人所报导的那样。 4在当时，丙戊酸作为一种赋型剂，在检测新化合物的抗痉挛活性时，溶解待测化合物的活性成分 5。人们发现无论应用何种药物以及应用药物的剂量无论有多大，实验都得到了阳性结果，这就使人们想到了去检测丙戊酸本身的作用，检测结果证实丙戊酸可以有效的控制药物诱导
7、的癫痫发作。Carraz 等人在 1964 年首次对丙戊酸钠盐的临床实验作了报导 6，随后于 1967 年，丙戊酸钠在法国首先上市。2临床应用总结丙戊酸作为抗癫痫药物已经应用了近 35 年，目前它已在全世界 100 多个国家上市。自从丙戊酸被引入临床以来，作为主要的抗癫痫药物，因其具有多种活性，用于治疗多种不同类型的癫痫发作，疗效逐渐得到全世界的公认。临床对照试验证实丙戊酸治疗失神发作的疗效与乙琥胺相似，治疗强直痉挛发作和部分性癫痫发作的疗效与卡马西平、苯妥英和苯巴比妥（鲁米那）相似 7-11。而且在疗效和耐受性方面 14，丙戊酸还可以与新抗癫痫药物如氨已烯酸 12和奥卡西平 13相媲美。大量
8、临床试验结果显示, 在所有治疗儿童和成人癫痫的抗癫痫药物中，丙戊酸可能是抗癫痫活性范围最广的。 15,16除了治疗部分性和全面性癫痫发作外，研究证实，丙戊酸还能有效控制非常难治的癫痫综合征，例如 Lennox-Gastaut综合征 17,18和 West 综合征 19。正因为如此，在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作患者方面，丙戊酸有十分突出的优势。 14此外，由于丙戊酸的抗癫痫活性范围广，不同于许多其它类型的抗癫痫药物，因此任何类型的痫样发作和癫痫都在丙戊酸的治疗范围内（都是其适应症） 。大多数患者应用丙戊酸后，耐受性良好。 20即使出现了不良反应，大多数不良反应都是轻度至中度的，而且过敏反应
9、很少见。一个以其它广泛应用抗癫痫药物为对照的研究显示，与苯妥英、苯巴比妥和扑痫酮相比，丙戊酸可较少引起神经系统不良反应和皮疹；同时，丙戊酸的耐受性和安全性与卡马西平相似。 20丙戊酸应用最主要的问题是致畸性和特质的肝脏毒性。在致畸性方面，有一些为计划怀孕妇女提供的建议，例如应用最低有效剂量单药治疗，这些建议降低了致畸性危险，所以如果采用这些建议，丙戊酸引起先天畸形的几率并不比其它抗癫痫药物大。 20在特质的肝脏毒性方面，找出高危患者，例如小于两岁的严重癫痫患者和接受多种药物治疗的精神发育迟滞的患者，可以明显降低此种不良反应的发生率。 20本文对丙戊酸的主要药理学作用，也就是与其特定抗癫痫活性密
10、切相关的作用，进行了总结。至于其它更多有关丙戊酸作用的说明，包括丙戊酸不良反应和药物代谢动力学方面的相关信息，已经在先前的综述和药物手册中列出。1,2,15,21,22此外， Perucca 的综述 23中谈到丙戊酸临床应用的主要特点、其优点和局限性，以及它们与药理学发现的相关性，也在本文的 中枢神经系统药物 的关于此方面问题的部分中列出。3癫痫和痫样发作癫痫，作为一种常见的神经系统疾病，以反复发生的自发癫痫发作为特征，是影响全世界 1-2人口的主要健康问题 24。除了对癫痫和痫样发作发病机制的研究有一些进展之外， 25人类癫痫症的细胞学机制目前仍然不完全清晰。在不完全了解特定病因的前提下，采
11、用何种药物治疗癫痫，必须以症状被控制住（例如，抑制痫样发作）为基本原则。长期给予抗癫痫药物是治疗癫痫的首选方法。抗癫痫药物的选择首先要以药物对某种特定类型癫痫的有效性为基础，癫痫类型参照癫痫发作的国际分类 26。在国际分类中，两种主要的癫痫类型为全面性发作和部分性发作，按照癫痫发作是否局限于大脑半球的某一部位区分这两种发作：发作限于大脑半球某一部位（多数为颞叶）为部分性发作，发作对称发生于双侧大脑半球而不是局部发作为全面性发作。而且根据发作类型、病因、发病年龄和脑电图不同特点，可以将癫痫发作的此种分类、各种癫痫类型或者癫痫综合症鉴别开来。 24目前，人们已经认识了 40 多种癫痫综合征，这也使
12、癫痫成为一种多变的疾病。局限癫痫大约占所有癫痫发作类型的 60，而全面性癫痫大约占所有癫痫类型的 40。 24癫痫和癫痫综合征可以是原发的（存在可能的遗传学基础） 、症状性的（例如：继发于已知的脑部疾病）或者隐源性的（不知道病因） 。已知潜在病因的癫痫占所有癫痫发作的三分之一，这些病因包括脑肿瘤、中枢神经系统感染、头部外伤、发育畸形、围产期损伤、脑血管疾病、高热惊厥和癫痫持续状态。 274癫痫动物模型在癫痫研究中，根据研究者目的不同癫痫和痫样发作动物模型发挥了至关重要的作用。 28首先，它们被用于抗癫痫新药的研究中。第二，如果一种新化合物被检测出存在抗痉挛活性，那么人们就会应用动物模型来评估这
13、种化合物在治疗不同癫痫和痫样发作方面，可能会出现的特殊疗效。第三，动物模型被用来评估一种新化合物在长期给药中的临床前期疗效。这种长期研究可以提供多种不同用途，例如明确药物疗效是否会在长期应用中发生改变（例如耐受性增加） ，或者检测药物是否存在抗致痫性效果（也就是说它是一种真正的抗癫痫药物） 。第四，动物模型被用于明确老的和新的抗癫痫药物的作用机制。第五，特定的动物模型被用来研究癫痫患者对抗癫痫药物的抗药机制。第六，考虑到长期脑功能紊乱，例如癫痫发作，可能会引起对药物不良反应的敏感性改变，应用癫痫动物来研究致痫因素是否能改变所用药物的潜在不良反应。最后，癫痫动物模型被用来研究癫痫和痫样发作的病理
14、生理学机制（与癫痫发病机制和隐源性癫痫相关的病理生理过程） 。在抗癫痫新药的研究中最常用的动物模型是最大电休克诱导的癫痫发作（MES）实验和戊四唑（PTZ）诱导的癫痫发作实验。 28一般认为通过双侧角膜或经耳电刺激诱导产生强直性下肢癫痫发作的最大电休克（MES）试验，可以预测药物对全面强直痉挛发作的抗痉挛效力。与之不同的是，通过全身给予（通常应用皮下注射）致癫痫剂量戊四唑（PTZ）诱导全面性肌痉挛和痉挛性癫痫发作的 PTZ 实验，通常被看作是代表人类全面失神发作和 /或肌痉挛发作的有效动物模型，但是它对疗效的预测能力还不够理想。因此正如表 I 所示，虽然拉莫三嗪在戊四唑（PTZ）实验中未表现出
15、疗效，但它对患有失神发作和肌阵挛癫痫的患者有保护作用。氨已烯酸和替加宾在戊四唑（PTZ ）实验中是有效的，但是并不能治疗患者的失神发作或者肌阵挛发作癫痫。应用具有与人类失神发作相似行为学和脑电图特征的遗传动物模型例如嗜睡鼠模型，可以比戊四唑（PTZ）实验更能预示抗癫痫药物治疗失神发作，这种非痉挛性癫痫发作的疗效。 28除了原来广泛应用的癫痫发作动物模型外，激发（kindling）动物模型被广泛用作部分性（局部）癫痫发作的动物模型。激发（kindling）动物模型可以正确预示治疗部分发作性癫痫的所有常用抗癫痫药物的临床疗效。5丙戊酸对癫痫和痫样发作的实验模型的疗效丙戊酸在所有癫痫发作动物模型中，
16、都表现出了抗痉挛疗效，包括各种类型全面性发作和局部性癫痫发作的动物模型。 2表 I 列出了丙戊酸与其它抗癫痫药物相比，在治疗最大电休克（MES） 、戊四唑（ PTZ）和激发（kindling）动物模型，以及临床癫痫发作方面的疗效。通过这种对比可以看出，与丙戊酸具有相同广活性范围的唯一其它抗癫痫药物为苯二氮卓类药物。但是由于苯二氮卓类药物在长期应用中疗效丧失，所以苯二氮卓类药物作为抗癫痫药物的应用受到了限制。丙戊酸并不存在这种疗效丧失，而是会在长期应用中疗效增强（见下） 。表 1 列出了各种临床应用的抗癫痫药物，在 MES（最大电休克诱导的癫痫发作实验） 、戊四唑（PTZ） （戊四唑诱导的癫痫发作实验）和激发（kindling）动物模型中，以及临床癫痫发作方面，治疗各种类型癫痫发作的疗效 29,30药物 实验动物模型中表现出的抗痉挛活性
