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1、CAR T 细胞治疗在 B 细胞淋巴瘤的应用及存在问题 应志涛 朱军 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴瘤科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 摘 要： 表达嵌合抗原受体的 T (CAR T) 细胞作为一种全新的免疫治疗方法, 近期取得巨大成功。2017 年 10 月美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准第一个治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的抗 CD19CAR T 细胞产品, 将淋巴瘤的治疗带入一个全新领域。本文将综述在这一领域的新进展以及未解决的问题。另外, 还将介绍北京大学肿瘤医院开展的 CAR T 相关临床试验的经验。关键词： 抗原, 分化, T 细胞; 受体, 抗
2、原, T 细胞; 淋巴瘤, B 细胞; 作者简介：应志涛, Email:, 北京大学肿瘤医院淋巴瘤科, 副主任医师, 医学博士。2009 年毕业于北京大学医学部, 获得临床技能型博士学位, 并在北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今。2013 年晋升为副主任医师, 2014 年 11 月至 2015 年 11 月作为访问学者于 University of Florida 和Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 学习。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员。承担院内课题 1 项, 留学归国人员基金 1 项。在国内外期刊发表文章十余篇。Advances and i
3、ssues of CAR T cell therapy in B cell lymphomaYing Zhitao Zhu Jun Key Laboratory of Pathogenesis and Transformation of Malignant Tumors, Department of Lymphoma, Ministry of Education, Peking University Cancer Hospital and Beijing Cancer Institute; Abstract： Chimeric antigen receptor T cell (CAR T) t
4、herapy is a novel immunotherapy, which has achieved great success in the past few years.The first product directed against CD19 has been approved by Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma in October 2017, which brought the management
5、 of lymphoma to a new era.Here, we review the recent advances and unresolved issues in this area.Also, we share the experiences from the CAR T cell trials ongoing at Peking University Cancer Hospital.Keyword： antigens, differentiation, T-lymphocyte; receptors, abtigen, T-cell; receptor, T cell; lymp
6、homa, B cell; 尽管利妥昔单抗联合化疗较大改善了 B 细胞淋巴瘤的预后, 但是侵袭性 B 细胞淋巴瘤中仍然有部分患者原发耐药或者复发进展1, 而惰性 B 细胞淋巴瘤则无法治愈, 经过反复复发和治疗后最终死亡2。近年来, 多个临床研究证明针对B 细胞淋巴瘤表面 CD19 抗原的嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR) 修饰的 T 细胞取得令人满意的缓解率, 而且部分患者在治疗后长期随访仍然没有复发。1 CAR T 细胞治疗肿瘤原理CAR 是一个人工合成的融合受体, 一般包括表达在细胞膜外的单链抗体 (single-chain fragment v
7、ariable, scFv) , 以及表达在细胞膜内充分激活 T细胞所需的 CD3 链和共刺激信号区 (来自于 CD28 或 4-1BB) 。通过病毒载体把表达 CAR 的基因序列加载到患者自体 T 细胞后, 使 CAR 在 T 细胞持续表达, 制备成 CAR T 细胞。CAR T 细胞通过单链抗体部分识别并结合肿瘤抗原, 再通过受体胞内的 CD3 链和共刺激信号区激活 T 细胞。单链抗体部分可以针对任意靶点, 而且 CAR 激活 T 细胞完全不受 MHC 的限制。因此, 理论上 CAR T 细胞可以设计成针对任何靶点, 可以治疗任何肿瘤。抗 CD19CAR T 细胞是第一个在临床上证明安全性
8、和有效性的 CAR T 细胞。CD19 是一个 95 000 大小的糖蛋白, 是 B 细胞系的细胞特异性表达的一个膜蛋白, 在 B 细胞发育的早期和分化到浆细胞都表达。CD19 也表达在 B 细胞起源的肿瘤, 包括急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) , 慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 和大多数类型的淋巴瘤。以往的抗 CD20 抗体 (Rituximab) 成功应用证明了这一类靶点的安全性和有效性。因此, CD19 是非常合适的 CAR T 细胞治疗的靶点。2 CD19CAR T
9、细胞在复发难治 B 细胞淋巴瘤的临床研究目前, 主要有 3 个版本的 CD19CAR T 细胞在淋巴瘤进行了较大规模的临床研究 (表 1) 。美国国家癌症研究所 (NCI) 的 Rosenberg 最早开始 CD19CAR T 细胞在淋巴瘤的临床研究3-4, 后来与 Kite 公司合作, 进一步扩大在淋巴瘤的临床研究5-7。Rosenberg 的 CD19CAR 由 FMC63scFv, CD28 分子的膜外空格区、跨膜区和信号区, 以及 CD3 链构成, 采用逆转录病毒载体3-4,8-10。Fred-Hutchinson Cancer Center (FHCRC) 与 Juno 公司合作开发
10、的 CD19CAR (JCAR017) 由 FMC63scFv, IgG4 铰链区 (hinge) , CD28 分子跨膜区, 4-1BB 共刺激信号区和 CD3 链构成11-12, 采用慢病毒载体。与其他中心不同, Juno的 CAR T 细胞制备工艺比较复杂, 先分别分选富含中央记忆细胞的 CD4+细胞和CD8+细胞, 分别转染病毒, 单独制备 CD4+CAR T 细胞和 CD8+CAR T 细胞。回输时, 再按 11 的比例配置 CD4+CAR T 细胞和 CD8+CAR T 细胞11-12。Carl June 等 (通信作者) 13-14构建的 CD19 CAR 由 FMC63scFv
11、, CD8a 跨膜区, 4-1BB 共刺激信号区, 和 CD3 链构成, 采用慢病毒载体。表 1 目前临床上使用的第 2 代 CD19CAR T 细胞 下载原表 从公布的临床数据来看, 尽管不同中心在 CD19CAR 设计、CAR T 细胞制备工艺、预处理方案以及 CAR T 细胞剂量都不相同, 但都取得了非常鼓舞的临床结果。CD19CAR T 细胞在淋巴瘤的总反应率 (overall response rate, ORR) 在53.182%, 完全缓解 (complete response, CR) 率在 39.564%5,12,15-21;在滤泡性淋巴瘤 (follicular lymph
12、oma, FL) 的 ORR 和 CR 率高于弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL) 。根据 Carl June 等报道, 14 例 FL 患者接受 CTL019 治疗的 ORR 为 79%, CR 率为 64%16;81 例 DLBCL患者接受治疗, ORR 为 53.1%, CR 率为 39.5%17。从目前发表的数据来看, CD19 CAR T 细胞在淋巴瘤的 CR 率低于 ALL。Carl June 等用同样的 CTL019 细胞在 ALL 取得的 CR 率为 90% (27/30) 22, 而在 DLBCL 的 CR 率仅
13、为 39.5%17。Juno 的 JCAR017 在 ALL 的 CR 率为 93% (27/29) 23;但在淋巴瘤 CR 率仅为60%18。Kite 公司在 2017 年的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上报道的ZUMA-1 研究结果, 101 例淋巴瘤接受 KTE-C19 治疗后, ORR 为 82%, CR 为54%19 (表 2) 。表 2 不同中心 CD19CAR T 细胞在复发难治淋巴瘤的临床研究 下载原表 对于疗效持续时间 (duration of response) , CD19CAR T 细胞也有不错的表现, 但不同中心的结果略有不同。Zuma-1 研究的中位随访时间
14、8.7 个月时, 44%的仍然维持治疗反应, 39%维持 CR。疗效持续中位时间为 8.1 个月, 取得 CR 的患者的缓解持续时间 (DOR) 尚未达到19。基于该研究结果, Kite 的抗 CD19CAR T 细胞疗法 (axicabtagene ciloleucel) 在 2017 年 11 月被美国食品药品监督局 (FDA) 批准用于治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤。CTL019 治疗后的 6 个月无复发生存为 73.5%, 6 个月 OS 为 64.5%17。Rosenberg 报道的研究中, 中位随访时间为 12.5 个月时 (724 月) , 12 例取得 CR 的患者中的 11 例
15、仍然维持 CR20。另外一组来自 NCI 的数据显示, 7 例复发难治 DLBCL 患者接受抗 CD19CAR T 细胞治疗, 5 例获得 CR, 其中 4 例患者长期维持 CR, 最长一例患者已经处于 CR 状态达 56 个月21。CAR T 细胞治疗疗效与多种因素相关。细胞输注前需要预处理化疗清除体内淋巴细胞, 以利于 CAR T 细胞体内扩增。有研究显示含氟达拉滨的预处理方案与不含氟达拉滨的方案相比, CAR T 细胞在体内扩增更佳且持续时间更长12。而 CAR T 细胞扩增峰值与治疗后有效率, 患者生存时间呈正相关12,20。因此, 多数研究中都采用含氟达拉滨的化疗方案作为预处理方案,
16、 以氟达拉滨联合环磷酰胺多见。也有研究认为 CAR T 细胞体内扩增程度与血清 IL-15 水平呈正相关20。关于 CAR T 细胞最佳输注数量尚无确切结论。但细胞量越多, 治疗相关风险越高。目前认为 10/kg 数量级别可能比较合适12, 能够平衡 CAR T 细胞输注后的疗效与毒性。细胞因子释放综合征 (cytokine release syndrome, CRS) 和神经毒性是常见的不良反应 (AE) , 但不同中心报道的 AE 有所区别, 而且同样的 CAR T 细胞在不同疾病 (淋巴瘤和白血病) AE 也不一样。Rosenberg 等报道, CD19CAR T 细胞治疗淋巴瘤时, 55%的患者出现3 级神经毒性, 而仅 18%出现3 级严重细胞因子释放综合征 (sCRS) 20;而在治疗 ALL 时, 28.6%的患者出现 sCRS, 仅1 例患者 (5%) 出现 3
