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1、抗菌药物敏感性试验及细菌耐药性监测技术第一节 常用抗茵药物应用的注意事项一、应用原则抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用(含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部)的各种抗生素和磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。抗菌药物在临床医疗中应用广泛，是人类治疗或预防感染性疾病必不可少的重要药物。抗菌药物虽可防病治病，但几乎每个品种都有一定的毒性反应，用得合理即为“药”，用得不当就是“毒”。因此如何正确地应用抗菌药物一直是众多医务工作者研究和关心的重点问题。合理应用抗菌药物的最基本原则是在全面了解患者、致病原与抗菌药物三者的基本情况和相互关系的基础上，安全有效地应用抗菌药物，
2、这就要求医务工作者必须遵守以下原则：(一)尽早确立感染性疾病的病原菌在开始使用抗菌药物治疗前，应对各种标本(血、尿、痰、脓液和伤口渗出液、伤口引流液、胆汁、脑脊液及其他体液)进行涂片检查和培养，常规方法不易分离的病原微生物应尽量选用免疫学试验或其他诊断试验。分离和鉴定病原菌后必须做抗菌药物敏感试验(药敏试验)，必要时宜同时测定联合药敏试验，以及时选用针对性强、抗菌活性高的药物，取得抗感染疗效。 (二)必须熟悉并掌握抗菌药物的适应证、抗菌活性、药动学特性和毒理学抗菌药物的选用应参考药物的抗菌活性、药动学特性、药效学、毒理学、药源、价格等因素综合考虑。处理重度感染患者时，在病原菌检查和药敏试验结果
3、未知晓前应根据临床诊断预测致病菌的种类，尽快开始经验治疗。药敏结果获知后，仍应结合经验治疗的效果决定是否调整用药。(三)应按照患者的生理、病理、免疫状态等合理用药要注意针对特殊人群选择抗菌药物的品种、剂量、疗程的特殊性。新生儿和老年人能肝肾功能不全，血浆蛋白结合药物的能力较低；多数抗菌药物的排泄较慢，故应适当调节剂量。多种青霉素类抗生素能分布到胎盘、乳汁，故对妊娠及哺乳妇女用药要慎重。(四)注意用药方式的选用尽量避免皮肤、黏膜等局部应用抗菌袭物，特别是青霉素类的局部应用，以免产生过敏反应。避免对病毒感染和发热原因不明的患者使用抗菌药物。严格控制抗菌药物的预防用药。选用适宜的给药方案、剂量和疗程
4、，制定合理的治疗方案。(五)联合应用抗菌药物必须有明确的指征临床多数感染用一种抗菌药物即可控制，联合用药会增加毒性反应和治疗费用。联合应用抗菌药物的指征有：病因不明的严重感染，单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染，长期使用导致细菌产生耐药性，联合用药使毒性较大的药量减少，存在协同作用的抗菌药物。(六)强调综合性治疗措施的重要性在应用抗菌药物的同时，必须尽可能使人体全身状况有所改善，应积极处理原发病灶，提高机体免疫力，纠正水、电解质和酸碱平衡失调，补充血容量、血浆或蛋白。二、选用依据抗菌药物都有两重性：治疗作用与不良反应。如何使抗菌药物发挥最大的治疗作用同时发生最小的不良反应是研究合理应用抗
5、菌药物的最终目的。因此临床选用合适的抗菌药物可根据以下依据：(一)患者必须具有使用抗菌药物的临床指征感染不严重的患者，在细菌培养结果未报告前，可暂时不使用抗菌药物治疗。对于无并发症的病毒性上呼吸道感染或无并发症的流感不需抗菌药物的治疗。(二)使用抗菌药物之前应采集适当的临床标本。并尽快进行细菌的涂片检查和培养对采集的标本进行革兰染色有助于病原菌的确定。应该在获得血、尿、伤口渗出液等病原菌培养结果后开始使用抗菌药物。(三)确立感染性疾病的病原诊断根据临床检查和革兰染色确认最有可能的病原菌将有助于选择有效的抗菌药物。(四)选择合适的抗菌药物选择合适的抗菌药物要考虑药物的抗菌活性、药动学、药效学、毒
6、理学、价格、药源等各种因素。(五)具有以下指征时可联合使用抗菌药物两种抗菌药物之间存在协同作用，病因不明的严重感染、单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染、长期使用导致细菌产生耐药性、联合用药使毒性较大的药量减少。(六)对患者各方面因素的综合考虑应按照患者的生理、病理、免疫状态、遗传因素等对患者合理使用抗菌药物。有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的患者可能因服用磺胺类或氯霉素而产生溶血。肝、肾功能不全的患者应降低抗菌药物的用量。多种抗菌药物可通过胎盘屏障或经乳汁排泄，故妊娠及哺乳妇女应谨慎用药。(七)选用最佳给药方案、给药途径和剂量要按药动学参数和抗菌药物后效应制定给药方案。为减少毒性反应及发生双
7、重感染的危险、降低治疗费用，通常应使用最低有效剂量。应尽量使用窄谱抗菌药物，以减少耐药菌的产生。(八)防止病原菌产生耐药性要熟悉并掌握细菌对抗菌药物存在的固有耐药性和获得性耐药的动向，不能根据细菌对抗菌药物敏感度变迁来选择抗菌药物。尽量避免长期用药导致细菌产生耐药性。(九)确定最佳治疗期限抗菌药物对有些疾病的最佳治疗期限已经明确，应根据已有的经验确定疾病的最佳治疗期限。(十)制定合理化治疗方案根据致病原、机体与抗感染药物三者相互关系制定合理的个体化治疗方案。临床遇到的感染性疾病不仅致病菌的种属与耐药程度各异、感染部位不同、发病过程、感染程度、病程长短、基础病情况也各不相同，需要具体情况具体分析
8、。对于病程久、病变部位深的感染，抗菌药物不仅用药量适当加大，还要注意其临床药理特点，选用血药峰浓度与组织浓度较高、血药浓度维持时间较久的抗菌药物，使感染部位能达到有效抗菌浓度。三、不良反应抗菌药物的不良反应是指当人们应用药物作为预防、诊断、治疗疾病或改变其生理功能的过程中所出现的不利于机体或有害于机体的一些药物效应。常见的抗菌药物的不良反应包括毒性反应、变态反应和二重感染。(一)毒性反应毒性反应是抗菌药物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在神经系统、血液、肝、肾、胃肠道、给药局部等方面。1神经系统毒性反应(1)中枢神经系统：青霉素类特别是青霉素的全身用药剂量过大和(或)静脉注射速度过
9、快时，可对大脑皮质产生直接刺激作用，出现肌痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等青霉素脑病症状，当脑脊液中的青霉素浓度超过 8U/ml 时，可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫发作。异烟肼、环丝氨酸等的剂量过大可使脑内谷氨酸脱羧酶的活性减低、维生素 B。缺乏和了一氨基丁酸的含量减少而导致癫痫。(2)脑神经：氨基糖苷类抗生素易损害第 8 对脑神经，引起前庭或耳蜗受损，表现为耳鸣、耳聋、眩晕及平衡失调。氨基糖苷类抗生素与其他耳毒性药物如强利尿药、水杨酸类、抗癌药、奎宁、万古霉素、多粘菌素类等合用时毒性反应将协同加剧。对肾功能不全者应慎密观察氨基糖苷类的耳毒性，但耳、肾毒性亦可同时出现于耳、肾功能原来正常的患者。对高
10、敏易感者及有家庭史者更应特别注意。(3)神经肌肉接头：氨基糖苷类、多粘菌素类、林可霉素类抗生素可引起神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，临床表现为四肢软弱、周围血管性血压下降，以及心肌抑制症状等，严重者可因呼吸肌麻痹引起呼吸抑制甚至呼吸骤停，危及生命。(4)周围神经：链霉素、庆大霉素、多粘菌素类抗生素等注射后可引起口唇周围及手足麻木，严重者伴头昏、面部和头皮麻木、舌颤等，可能与所含的杂质有关，或是由于药物与钙离子螯合所致。链霉素、庆大霉素、多粘菌素类、异烟肼、硝基呋喃类等可引起周围神经炎，这与钙离子缺乏、维生素 B6缺乏、药物直接刺激末梢神经等因素有关。(5)精神症状：首先必须辨别精神症状是否为
11、原发疾病或其他药物所引起。氯霉素、青霉素、氟喹诺酮类抗菌药物可引起精神错乱、抑郁等精神症状，临床表现为幻视幻听、定向力丧失、狂躁吵闹、猜疑及忧郁症。磺胺类抗菌药物可直接引起儿童脑部毒性反应，产生定向力障碍等症状。异烟肼可引起周围神经炎及成人健忘症，大剂量应用时，可导致中毒性脑病。2血液系统毒性反应(1)贫血：氯霉素可引起再生障碍性贫血，发病机制可能与氯霉素引起的过敏有关。氯霉素亦可引起红细胞生成抑制所致的可逆性贫血和红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致的溶血性贫血。-内酰胺类如青霉素类、头孢菌素类抗菌药物偶尔由于附着于红细胞膜上的抗原与相应抗体，在补体的作用下引起溶血性贫血。(2)粒细胞减少
12、：多种药物可引起粒细胞减少，如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、磺胺类、氨基糖苷类、四环素类等，其中以氯霉素所致者最多见。氯霉素可抑制粒细胞的蛋白质合成，使粒细胞的胞质中出现空泡，并发生退行性改变。(3)血小板减少：氯霉素、头孢菌素类、青霉素类、两性霉素 B 等抗菌药物均偶可引起血小板减少。头孢菌素类、青霉素类所致的血小板减少与免疫机制有关。(4)凝血机制异常及诱发出血：头孢菌素类和青霉素类抗生素可抑制肠道正常菌群产生维生素 K，维生素 K 参与凝血酶原前体中谷氨酸的 羧化反应，因此，它的缺乏将导致凝血酶原的合成减少以及依赖维生素 K 的凝血因子的水平降低。头孢菌素类和青霉素类抗生素亦
13、可通过与血小板膜结合，阻断 ADP 与特异性受体的结合，使血小板的凝聚功能发生障碍。3肝脏毒性反应 青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、四环素类、红霉素酯化物、呋喃唑酮、异烟肼、利福平等多种抗菌药物可引起肝脏损害。青霉素类、头孢菌素类、亚胺培南-西司他丁、大环内酯类、氟喹诺酮等药物均可引起一过性或暂时的血清转氨酶升高。四环素静脉注射量较大或长期口服时有可能引起急性或亚急性肝细胞脂肪变性，临床表现类似急性病毒性肝炎，病情进展迅速，有中等度黄疸、上消化道出血及全身出血倾向等。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，临床表现为黄疸、瘙痒、上腹痛，可伴发热。磺胺药也有引起肝脏损害的可能，临床上出现类似肝炎的表现，
14、肝活检示肝细胞坏死，可伴有发热、关节痛、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等。呋喃唑酮、呋喃妥因等的肝损害可能为一种免疫反应，主要表现为胆汁淤积。4肾脏毒性反应 氨基糖苷类、多粘菌素 B、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、磺胺类、四环素类、利福平均有显著的肾毒性，大多为可逆性毒性反应，停药后可逐渐恢复。头孢菌素类中的头孢唑林、头孢拉定、头孢哌酮、头孢他啶及氟喹诺酮类可使血清肌酐、尿素氮升高。万古霉素、多粘菌素类、氨基糖苷类及磺胺药可引起肾小管损害。青霉素类中甲氧西林主要引起急性间质性肾炎，氨苄西林、阿莫西林等偶也可引起。磺胺药的肾毒性主要由于药物在肾小管内结晶析出，引起血尿或梗阻性肾病，甚至发生少尿或急性肾
15、衰。四环素类中的四环素和土霉素，在肾功能中、重度减退时应用，可因其抗合成代谢作用而加剧氮质血症、酸中毒等。5胃肠道毒性反应 几乎各种抗菌药物口服后均可引起一些胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、胀气、腹泻等。化学性刺激以及肠道菌群失调是产生胃肠道反应的主要原因。广谱抗菌药物的大量应用偶可引起伪膜性肠炎，尤以林可霉素较为常见。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。6局部毒性反应 多种抗菌药物肌注、静注或气溶吸入后可引起一些局部反应。肌注后发生局部疼痛相当多见，可伴硬结形成。静注或静滴抗菌药物后，如浓度过高或速度过快常可导致血栓性静脉炎，伴不同程度的疼痛和静脉变硬。7其他毒性反应 其他毒性反应尚有乳齿黄染及
16、牙釉质发育不全、灰婴综合征、颅内压升高、心脏损害、不纯制剂的发热反应、内毒素导致的休克等。(二)变态反应变态反应是应用抗菌药物后的常见不良反应之一，几乎每一种抗菌药均可引起一些变态反应，最多见者为皮疹，其他的有过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、接触性皮炎等。1过敏性休克 青霉素、氨基糖苷类、磺胺药、四环素类、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素等可引发过敏性休克，以青霉素最为多见。过敏性休克的发生常极为迅速，约半数患者的症状发生在注射后 5min 内，注射后 30min 内发生者占 90，仅个别病例于数小时内或在连续用药的过程中发病。过敏性休克的临床症状可分为四组，即呼吸道阻塞症状、微循环障碍症状、中枢神经症状、皮肤过敏反应，以前两组症状较多见。2药物热 药物热的潜伏期一般为 712d，热型大多为弛张型或稽留热。多数同时伴有皮疹，皮疹的出现可先于药物热。停药后 23d 内大多可以退热，周围血象中嗜酸性粒细胞常有增多。3皮疹 各型皮疹如荨麻疹、
