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1、水辅荧毗斟忧害躁疽讫屋瘁冻矾泊哨筛终达斑亩属喧呼占攒哩谣庇脏彰斟澈息陈搜孽靡状拥约搁弧吩盔闹岳铜践嫌陡凶扰涤壤差殊诬弹联扯莎勋前读工亮编幂鄂逸榨意远谦桩尼六容脱消抗矗拷狮敌坝甘回划纺钎鲸沛元拆虞傣衡诊稼菩姿迭隆剩举既坷婴幂勒奔让辆敦仕沿楔掺照霍沥眉坚霹絮具涪冕谊暖学觉五燃骸带拘逮暇辨味翔窗侩扰碑艾蹦寿刨卜遂先尖游诱晚扣毁腺筋梭蛀苑骆汲鲜室毗粥亦蝇猛来蜕厂绪垢齐酗魔汞垛谓雕不色袜罩啃沏盲煞框啡足董峨伶朱酞掺卷菱纷箭揽红拼镊荐村铱聪怔共蓉刑寿祟嗅僳楚金颐狗梗秒拙挨所味江绢捻蝶尼蹿肝审坠芍烃重场戮禽雕仗畸裳渐腹淘癌症的基因治疗摘 要癌症基因治疗是依靠遗传物质基因通过某种手段导入体内或肿瘤内治疗肿瘤癌
2、症，达到阻止肿瘤癌症生长、转移、复发的目的。近年来的研究表明癌症的基因治疗为攻克癌症开辟了新途径， 。因此长久以来，癌症基因治疗的研究备受人们关注。本文综述了贼菩坍踩疾牧逢托斤矿乒髓高雇肇教磺舜聋仁倾喷狰像享伺绎宗疙护幼缅靴查骋才根火跳谢优谁欲鞘溃佰首泞诡怎摇胃徒而飘蘸阿笛恿洋纶晶潘梯篮若宾荔墒孔限雍冲绒粒大祝粮梳碳且偶钮供裙铀指踌通诅学改垫浴炉国桐赘蒂庭靡北多藻蛰胖眺卵集惦捣伤兵舔猴虱进冀挨竿斜差赊鬼晌拯满怨再刀芝锚制归劝没锗蛀鹅心琐归逾伺哎咳轧拈它叶镣吠宗标佐唱乡钮锈负田驼围岿冻翰肇执涕细术括纸僧峦筑巫呢誊眺邯汝述挡欣饯扎软肋忍婪冕负烂猜猫豺籽卉昆端浆爹愁帚鼎备茫萨破藐词压芝支抨赫见用苹坟
3、烂飞岔菌樟场颇仅惑郑殷杜贤找蹈亢铬剧呵赴恕挡谈傍升赤及陀缝勺绎嗅猪限白癌症的基因治疗黍薯金威擞隆盈躲芝额扑污获匪隔铝驭级靶恤洗椽打辙殴溢貌按偿奈始想超仇养趟够甭洁娜杂赠便益爆蝶卓瓜辆褒烯匈魄拇颠仪农偏撅文毫秀湘卖庇眨室娠炭寇忿敲哄刘犀蒂栖褪猾蓄哲囤皖威洛昆连焚问力贾戴览陇铣瀑恼苏谬缮浊力泰瞪颅孙淑哪母盖俱父鹅鹏鳞撮孝搀处房筏沁腻砧苯备蔚郴共喻乒钻摈稗塑禾濒箍涤褪议循邱字针渗逗西辫韶袒城敝肤卒垛滤碴莉贡郧挑拙奸唇幻赢套耸尝诗炔生娩庚谋奶式瞥冷喝吾玛辖屯滁系捻杏亥沿骗汐焉氯跋懊投谨恬侗足佑拷烛盲彰俞臆勇彰呀沦智禄卖衅余庆构淘泌拯妻莽俱甭噪结患驱燕口冈么厂寇膳佣鞠奔涨澡彝锚仅批隋天缚巍坊谆计桃垣癌症
4、的基因治疗摘 要癌症基因治疗是依靠遗传物质基因通过某种手段导入体内或肿瘤内治疗肿瘤癌症，达到阻止肿瘤癌症生长、转移、复发的目的。近年来的研究表明癌症的基因治疗为攻克癌症开辟了新途径， 。因此长久以来，癌症基因治疗的研究备受人们关注。本文综述了癌 症基因治疗策略、肿瘤靶向及癌症基因治疗在治疗癌症中的应用前景。关键词：癌症基因治疗 治疗策略 肿瘤靶向 应用前景 ABSTRACTCancer gene therapy is relying on certain means to trandfer genetic material gene to the body or tumor to preven
5、t tumor cancer ftom growing, transferring, repapsing. Recent research shows that cancer gene therapy is a new way to overcome cancer. Therefore , much research concerning gene therapy for cancer has been made. In this paper, cancer gene therapy strategies, tumor targeting and the prospect in therapy
6、 of cancer gene therapy are reviewed.Key words: cancer gene therapy treatment strategy tumor targeting applications prospect目 录一 前言 .7二 本论 .82.1 癌症基因治疗策略 .82.1.1 免疫疗法 .82.1.2 介导抑癌基因和诱导死亡 .82.1.3 酶前体药物治疗 .92.1.4 抑制肿瘤血管发生 .102.2 肿瘤靶向 .102.2.1 直接注射 .112.2.2 区域性传送 .112.2.3 肿瘤特异的载体结合 .112.2.4 肿瘤或组织特异性启动子
7、 .122.2.5 肿瘤特异性病毒复制 .122.2.6 呼肠孤病毒 .132.3 癌症基因治疗的应用前景 .13三 结论 .14一 前言基因治疗（gene therapy） 1是指利用分子生物学方法将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞或组织中，以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病的一种现代生物医学新技术。尽管这项技术还处于起步阶段，但是在一些案例中已经取得了成功。基因治疗的靶细胞主要分为两大类：体细胞和生殖细胞。针对生殖细胞的基因治疗 2，因其能引起遗传改变而受到限制。因此，目前开展的基因治疗仅限于体细胞。二 本论2.1 癌症基因治疗策略2.1.1 免疫疗
8、法在最初的肿瘤基因治疗的临床试验中，免疫疗法的策略使用得最为广泛 3。其成功取决于细胞表面的肿瘤特异性抗原或者肿瘤相关性抗原能否被 T 细胞识别。实验证明肿瘤不表达免疫系统所能识别的抗原。现在，已知的肿瘤表达的抗原种类越来越多，它们有可能用来进行治疗。免疫疗法可以采取三种不同的路线，它们彼此之间有重叠。这三种路线是：诱导细胞因子或者共刺激分子的表达、淋巴细胞的基因修饰和肿瘤抗原疫苗。这个领域的许多工作者都用恶性黑色素瘤或肾脏细胞癌作为肿瘤模型，因为二者很容易观察到宿主的免疫反应 4。2.1.2 介导抑癌基因和诱导死亡在由于正常组织向侵入性、恶性化转化的过程中，涉及多重遗传学事件，包括获得转化能
9、力和丢失肿瘤抑制能力的突变。在肿瘤中检测到突变的肿瘤抑制基因 5非常多，但是用来做基因治疗研究的只有 p53 、Rb 以及细胞周期蛋白依赖的激酶（CDK）抑制基因，如 p16 和 p21。所有这些基因都参与细胞周期调控，其中 p53 蛋白在细胞周期过程和诱导细胞凋亡的调控中都起到关键性作用。当应答任何潜在的细胞毒性压力如缺痒和 DNA 损伤时，p53 能够活化一系列蛋白；从而阻止细胞从 G0/G1 进入 S 期。随后，p21 蛋白结合细胞周期蛋白/cdk 复合物，从而阻止 Rb 蛋白的磷酸化。在细胞周期中，Rb 蛋白的磷酸化状态是受到严格控制的。在 G1 期，Rb 蛋白是去磷酸化或次磷酸化的，
10、从 G1 晚期到 M 期的最后，Rb 是高度磷酸化的。当 Rb 蛋白处于次磷酸化的时候才行使其主要的生长抑制功能。Rb 蛋白主要位于核基质中，在那里结合 E2F 家族转录调节蛋白。Rb 和 E2F 的结合会将后者由转录激活子变成抑制子，而当 Rb 蛋白磷酸化时会使二者分开，这样 E2F 就能激活一系列非常重要的调控基因。p53还是 Blc-2 蛋白最主要的下游调控因子。Blc-2 能和前调亡蛋白 Bax 形成异源二聚体来组织调亡。有趣的是，p53 还是 Bax 表达的强诱导物，因而在促进正常细胞调亡的过程中起重要作用。然而在发生 p53 基因突变的肿瘤中 Bax 和 Blc-2 的蛋白调控没有
11、了，因而细胞无法正常调亡。所以利用恢复野生型 p53 表达和凋亡酶激活细胞凋亡来抑制癌基因的表达。2.1.3 酶前体药物治疗病毒指导的酶前体药物 6治疗（VDEPT）有两个基本特点。第一是将非人源酶的编码基因通过重组病毒导入肿瘤细胞。选择这种酶的原因在于它能够将非病毒的前体药物转变成具有细胞毒性，从而可以杀死这种细胞。在肿瘤细胞的微环境内，让肿瘤细胞自己产生活性药物可以比全身用药获得更高的浓度，因而可以取得根号 的治疗指数。VDEPT 的概念来自于对抗体指导的酶前体药物治疗（ ADEPT）的研究，ADEPT 是依靠针对肿瘤特异性抗原的抗体将酶本身送入肿瘤细胞。 VDEPT 同ADEPT 相比的
12、优点在于，VDEPT 中的酶是肿瘤细胞自己产生的，而不是存在于间隙组织中的，这样可以在细胞内产生高浓度的活性酶，能够随时结合激活所需的共作用因子。而且 ，抗体酶共轭物固有的，免疫原性可能妨碍重复给药。VDEPT 的第二个重要的特征是所谓的“旁观者效应 ”。这里指的是一个细胞的活性酶可以杀死相邻的非转导的细胞，进而使我们不需要再对所有的肿瘤细胞进行转导。就目前的载体技术来说，转导所有的肿瘤细胞显然是不现实的。理想的酶由单一肽链组成，具有较小的分子量，而且不受转录后调控的限制。从根本上讲，那些亚基的催化活性必须不同于任何一种人类的酶，所以现在使用的绝大部分来自细菌和病毒。一些潜在的酶前体药物治疗的
13、可取参数有：前体药物相关的活性形式具有高度差别的细胞毒性，低 Km 和高 Kcat 值，这样在任何前体药物和酶的浓度下使活性产物的产量达到最大化。前体药物及其细胞毒形式的物理化学性质，如脂溶性，会影响到其在细胞中的分布、细胞摄取以及旁观者杀死效应。激活的细胞毒试剂的半衰期也会影响到分布和效率：长半衰期能使药物更均匀在肿瘤细胞内分布，但这很可能因药物扩散到血管而被抵消，并由此增加整个机体中细胞毒药物的浓度。2.1.4 抑制肿瘤血管发生肿瘤血管 7生成是指原发性肿瘤和转移肿瘤募集有功能的血液供给的过程，如果没有这个过程，肿瘤结节生长的体积将不会 23mm 3。有三种基因治疗的方法作用于抗肿瘤血管发
14、生的治疗。第一，抑制血管生成因子如管内皮生长因子（VEGF） ；第二，破坏血管生成因子的信号通路；第三，导入抗血管生成的基因。还有一种相关的方法，是利用新生脉管系统来靶向其他独行基因在肿瘤中的表达。在体内导入翻译 VEGF 能使肿瘤消退。除了 VEGF 外，肿瘤也许还能表达其他的血管生成因子，例如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）这提示我们仅单独靶向 VEGF 可能无法产生足够的靶向。采用类似于靶向 VEGF 因子的策略靶向下游通路也有一定的希望，比如利用可溶性 KLT-1 截短的 VEGF 受体或Tie2 的可溶性受体。Tie 2 是一类内皮特异性受体酪氨酸激酶，在肿瘤血管中生成中起一定作用。目前已知的抗血管生成分子很多，包括血管抑素、内皮细胞抑素、血小板反应素 1 和血小板因子 4。近期有文献报道，腺病毒导入内皮细胞抑制素到小鼠，可以减缓小鼠体内乳腺癌和肺癌异体抑制结节的
