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1、医疗器械临床试验质量管理规范第二十二条知情同意书一般应当包括下列内容以及对事项的说明：（一）研究者的姓名以及相关信息；（二）临床试验机构的名称；（三）试验名称、目的、方法、内容；（四）试验过程、期限；（五）试验的资金来源、可能的利益冲突；（六）预期受试者可能的受益和已知的、可以预见的风险以及可能发生的不良事件；（七）受试者可以获得的替代诊疗方法以及其潜在受益和风险的信息；（八）需要时，说明受试者可能被分配到试验的不同组别；（九）受试者参加试验应当是自愿的，且在试验的任何阶段有权退出而不会受到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不受影响；（十）告知受试者参加试验的个人资料属于保密，但伦理委员会、食品药
2、品监督管理部门、卫生计生主管部门或者申办者在工作需要时按照规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；（十一）如发生与试验相关的伤害，受试者可以获得治疗和经济补偿；（十二）受试者在试验期间可以随时了解与其有关的信息资料；（十三）受试者在试验期间可能获得的免费诊疗项目和其他相关补助。知情同意书应当采用受试者或者监护人能够理解的语言和文字。知情同意书不应当含有会引起受试者放弃合法权益以及免除临床试验机构和研究者、申办者或者其代理人应当负责任的内容。解读本法规中对于申办者的定义“指临床试验的发起、管理和提供财务支持的机构或者组织”，第（五）款中的资金来源即为申办方或出资方（例如境外企业进口注册产品的国
3、内代理商）。可能的利益冲突情况可以参考 FORMFDA3455 中提到的情况：研究者可以研究者费（补偿）的形式从临床试验结果中获益、研究者持有申办方股份、研究者正在进行由申办方提供大额资助的其他研究、研究者接受了申办方以仪器设备形式提供、研究者被聘为申办方的长期顾问、研究者接受了申办方的酬金以及其他的利益冲突情况。对于这些情况，本法规仅要求在 ICF 中说明，并未明确要求在方案中体现，仅在方案中有“财务和保险”的条目，也未要求申办方和研究者出具正式的声明。对此，从 CRO的角度而言，仅能建议申办方按本法规要求标明，但不负责核查其真实性。对于有临床医生与厂家联合开发某医疗器械的情况，如果该医生为
4、科室主任，则该产品不宜在其科室开展；如果该医生为院长，则该产品不宜在其所在医院开展。申办者代理人的职责与医疗器械注册管理办法第十四条的规定相呼应：“第十四条境外申请人或者备案人应当通过其在中国境内设立的代表机构或者指定中国境内的企业法人作为代理人，配合境外申请人或者备案人开展相关工作。代理人除办理医疗器械注册或者备案事宜外，还应当承担以下责任：（一）与相应食品药品监督管理部门、境外申请人或者备案人的联络；（二）向申请人或者备案人如实、准确传达相关的法规和技术要求；（三）收集上市后医疗器械不良事件信息并反馈境外注册人或者备案人，同时向相应的食品药品监督管理部门报告；（四）协调医疗器械上市后的产品
5、召回工作，并向相应的食品药品监督管理部门报告；（五）其他涉及产品质量和售后服务的连带责任。”第二十三条获得知情同意还应当符合下列要求：（一）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加临床试验符合其自身利益时，也可以进入临床试验，但试验前应当由其监护人签名并注明日期。；（二）受试者或者其监护人均无阅读能力时，在知情过程中应当有一名见证人在场，经过详细解释知情同意书后，见证人阅读知情同意书与口头知情内容一致，由受试者或者其监护人口头同意后，见证人在知情同意书上签名并注明日期，见证人的签名与研究者的签名应当在同一天。；（三）未成年人作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签
6、署知情同意书，未成年人能对是否参加试验作出意思表示的，还应当征得其本人同意。；（四）如发现涉及试验用医疗器械的重要信息或者预期以外的临床影响，应当对知情同意书相关内容进行修改，修改的知情同意书经伦理委员会认可后，应当由受试者或者其监护人重新签名确认。解读无行为能力延续了药物 GCP 中的说法，有别于本法规中的 “无民事行为能力人”，ICHE6 和 ISO14155 中均没有做如此明确的区分。见证人一词在 ICHE6 中用的是公平见证人（impartialwitness），在 ISO14155 中用的是独立见证人（independentwitness ），均强调了见证人独立于临床试验任何一方的身
7、份，以及不会与临床试验结果有利益冲突的关系。如果主研为该科室行政主任，则该科室的所有人员和就诊的患者及其家属不宜作为见证人，可以考虑其他科室的医护人员和清洁工；患者的家属亦不宜作为见证人。未成年人的监护人为其父母，只有当其父母死亡或没有监护能力时，才依次由其祖父母、外祖父母兄、姐关系密切的其他亲属、朋友作为监护人。对于留守儿童的情况，虽然 2016 年 2 月国务院关于加强农村留守儿童关爱保护工作的意见提出要强化家庭监护主体责任，父母要依法履行对未成年子女的监护职责和抚养义务，建议外出务工人员要尽量携带未成年子女共同生活或父母一方留家照料，暂不具备条件的应当委托有监护能力的亲属或其他成年人代为
8、监护，不得让不满十六周岁的儿童脱离监护单独居住生活；但为避免纠纷，仍建议招募对监护权无争议的未成年受试者，避免研究过程中监护人更换带来的一系列问题。因“涉及试验用医疗器械的重要信息或者预期以外的临床影响”而修订 ICF 后，所有受试者或其监护人均应重新签署新版的知情同意书，不管受试者是否已结束试验流程。ICH-E6 要求在出现可能会影响受试者继续参加临床试验的意愿的信息时，需要重新签署知情同意书；ISO14155 则强调如果出现会影响受试者将来的健康状况和医疗处理的信息才需要重新签署；鉴于本法规第六十九条要求“研究者在临床试验中发现试验用医疗器械预期以外的不良事件时，应当和申办者共同对知情同意
9、书相关内容进行修改”，本法规对此的要求其实是更加严格的，也更加强调了申办方需要在进行临床试验前充分预估研究产品临床应用的风险。第二十四条知情同意书应当注明制定的日期或者修订后版本的日期。如知情同意书在试验过程中有修订，修订版的知情同意书执行前需再次经伦理委员会同意。修订版的知情同意书报临床试验机构后，所有未结束试验流程的受试者如受影响，都应当签署新修订的知情同意书。解读本条提出了修订 ICF 对于“所有未结束试验流程的受试者”应当重新签署，但区分于第二十三条（四）“涉及试验用医疗器械的重要信息或者预期以外的临床影响”而影响到全部受试者的情况，是否需要重签 ICF 的受试者范围存在差异，即后者是
10、否要求全部受试者（无论是否结束试验流程）均重签 ICF，尚待与官方确认。第二十五条受试者有权在临床试验的任何阶段退出并不承担任何经济责任。解读“经济责任”一词首次出现在 GCP 之中，对此解读存在两种意见： 1.不承担经济责任而要承担其他责任？2.在之前的医疗器械临床试验监管过程中，发现存在受试者退出试验而受到经济追索的情况。推断后者出现的可能性较大，因此特意提出强调。第四章临床试验方案第二十六条开展医疗器械临床试验，申办者应当按照试验用医疗器械的类别、风险、预期用途等组织制定科学、合理的临床试验方案。解读本条不再像之前药物 3 号令和器械 5 号令描述的，由申办者和研究者共同制定试验方案，而
11、是使用了“组织制定”一词，但其本质并未改变。第二十七条未在境内外批准上市的新产品，安全性以及性能尚未经医学证实的，临床试验方案设计时应当先进行小样本可行性试验，待初步确认其安全性后，再根据统计学要求确定样本量开展后续临床试验。解读对于本条的理解需要结合医疗器械注册管理办法（局令 4 号）对于临床评价的规定，并参考医疗器械临床评价技术指导原则中对于“同品种医疗器械”的定义，“同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品。申报产品与同品种医疗器械
12、的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。”如果用比较积极的方式对此条进行解读，建议在临床试验方案的背景资料部分，提供同品种医疗器械的安全性信息作为研究产品开展临床试验的可行性说明。申请进口注册产品，应当在申请人或者备案人注册地或者生产地址所在国家（地区）已获准上市销售，故其安全性可根据其临床试验数据和/或临床经验数据证明，对于境外上市前未进行临床试验且未实际销售或虽然已经销售但无法提供临床数据的产品，需进行小样本可行性试验初步证实其安全性。对于无同品种医疗器械或者无同品种医疗器械安全性信息的国内首次产品，需进行小样本可行性试验初步证实其安全性。另一种比较保守的理解是，“未在境内
13、外批准上市的新产品”指首次注册的产品，所有首次上临床的产品都应先进行可行性试验，但参考送审稿中的表述“对尚未在中国境内出现的，安全性和有效性从原理上还未经医学证实的全新产品所设计的方案，一般应设计先以小样本进行可行性试验”，仍应从“原理上”未经医学证实去分析这句话。小样本可行性试验的设计可以参考 II 期药物临床试验的设计，用于初步评价研究器械作用于目标适应症患者的安全性和诊疗效果，并为后续的临床试验研究设计提供依据。研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括单组设计或随机盲法对照临床试验。单组设计的样本量保守估计需 10-20 例，主要目的为初步探索研究器械的安全性，需尽量充分收集受
14、试者的安全性信息，需要向患者提供较高的补偿。建议较高风险的研究器械采用这种研究设计。随机对照研究可选择与临床常规的诊疗措施对照，总样本量应为 30 例或以上，可以初步反应研究产品的安全性和有效性，预计知情难度略小于单组试验。第二十八条医疗器械临床试验方案应当包括下列内容：（一）一般信息；（二）临床试验的背景资料；（三）试验目的；（四）试验设计；（五）安全性评价方法；（六）有效性评价方法；（七）统计学考虑；（八）对临床试验方案修正的规定；（九）对不良事件和器械缺陷报告的规定；（十）直接访问源数据、文件；（十一）临床试验涉及的伦理问题和说明以及知情同意书文本；（十二）数据处理与记录保存；（十三）财
15、务和保险；（十四）试验结果发表约定。上述部分内容可以包括在方案的其他相关文件如研究者手册中。临床试验机构的具体信息、试验结果发表约定、财务和保险可以在试验方案中表述，也可以另行制定协议加以规定。解读与征求意见稿相比，本部分做了简化，为了便于理解，建议参考送审稿中的内容，如第（十）款“直接访问源数据、文件”意为“申办者应当确保在方案中或在其他书面协议中说明临床试验机构和研究者应当允许与试验有关的监查、核查、伦理委员会和管理部门检查，可直接访问源数据/文件。”临床试验机构的具体信息、试验结果发表约定、财务和保险可以在单独的协议中述及，是否说明可不在方案中列出中心列表，而是在递交伦理时提交单独的清单
16、，并在最后注册资料整理阶段再加入方案中？如果这样可以避免方案不必要的修订。第二十九条多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试验机构中同期进行。其试验方案的设计和实施应当至少包括以下内容：（一）试验方案由申办者组织制定并经各临床试验机构以及研究者共同讨论认定，且明确牵头单位临床试验机构的研究者为协调研究者；（二）协调研究者负责临床试验过程中各临床试验机构间的工作协调，在临床试验前期、中期和后期组织研究者会议，并与申办者共同对整个试验的实施负责；（三）各临床试验机构原则上应当同期开展和结束临床试验；（四）各临床试验机构试验样本量以及分配、符合统计分析要求的理由；（五）申办者和临床试验机构对试验培训的计划与培训记录要求；（六）建立试验数据传递、管理、核查与查询程序，尤其明确要求各临床试验机构试验数据有关资料应当由牵头单位集中管理与分析；（七）多中心临床试验结束后，各临床试验机构研究者应当分别出具临床试验小结，连同病历报告表按规定经审核后交由协调研究者汇总完成总结报告。解读第（二）
