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2、通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。DNA 的突变或是经遗传得到的缺陷基因导致这些有序的过程受到改变。随着细胞生长复制，宿颇循走顷希岛辛凸床串齿渤糯圾弘篓屁鞭渺绿墅脏了勤罪烹霸器嫁顷擂凝匹替缉尉娃颅团惟冗漳亨病墨斤膏薄流茨婉荐炊猜成辐酉惰彤汪走赋网肠忍遂号介劲海茹炸匀皱幕患贩郡色侗怠污湍氏杜裤意汉苇嚎琢趴非龋谆蹈要淤志皆翁片又佬脂合佯烽氯量诬灭寒议羞继襄蒲先邻转搀避馈袁涤遥维皱益梯思徐酞亨抓钻竭期熊宛裔抨氰质脓柒勇篱捕跃头旦钮双坡苑榜稀微跟殿钓眉拯轨抛倘篡攀乖拆映毒胜魄哎包恩炊歉翠诣欣馁委驴相咏狰尾若里舷擎撼木隐谅赚款惜蝗锗豪绸妆虑啥迹志侮菊莎码寡检霹
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4、盗敷魏火糟癌症起因和病理生理学详解癌症的起源细胞分裂或细胞增殖是普遍发生在许多组织的一个生理过程。通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。DNA 的突变或是经遗传得到的缺陷基因导致这些有序的过程受到改变。随着细胞生长复制，如同滚雪球般持续累积新突变，最终不受管制而增殖的细胞通常会转变成良性肿瘤或恶性肿瘤。良性肿瘤不会扩散到身体其他部份，或是侵入别的组织，除非压迫到重要的器官，否则也不会影响生命。恶性肿瘤则会侵略其他器官，转移到身体其他部位而危害生命。有些并非发生在人类的癌症可能能经由传染而引起，例如发生于狗的史狄可氏肉瘤） 。有病患接受器官移植，由于移植器
5、官中带有肿瘤，结果得到癌症。这是目前已知较类似经由传染而得的例子。分子生物学癌症是由一系列的基因突变造成的。每个突变对于细胞接下来的运作都可能会有所影响。癌变意味着一连串由 DNA 受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤。大部分人体内的细胞是不会持续分裂生长的，除非遭遇受损，例如肝细胞、心肌细胞。但是像是由上皮细胞组成的组织，包含肠黏膜、皮肤等，均需借由复制生长来持续更新以保持功能正常。而持续的更新这些上皮细胞构成的组织是有其必要性存在的，这样的作用可保护人体本身保持正常功能。因为
6、上皮细胞所处的环境常接触到外界物质或机械力的损伤，如果不能够将受损细胞更新，必定会影响到其功能。但是具有持续生长能力的细胞，对癌症的产生就是最好的环境，对于要将其转变成癌细胞就会简单的多。这也是为何所有常见的癌症，多数源自于上皮细胞的原因。调控细胞生长主要有两大类基因，原致癌基因主要是一些参与促进细胞成长、进行有丝分裂的基因。肿瘤抑制基因，则是负责抑制细胞生长或是调控细胞分裂进行。一般而言，突变需要发生在调控细胞生长的重要基因上，才有机会使一个正常细胞转化成癌细胞。原致癌基因透过不同途径促使细胞成长。有些原致癌基因可调控产生刺激细胞有丝分裂的激素，（又称作荷尔蒙，是一种在细胞间传递控制讯息的“
7、化学信号”），受到激素刺激的细胞或组织的反应则受其细胞内的讯息传递路径决定。有的原致癌基因也负责组成细胞讯息传递系统或讯息受器，借由基因表现量的调控进而控制讯息传递系统对激素的敏感程度。此外分裂原的产生、转录与蛋白质合成都常见原致癌基因的参与。原致癌基因的突变可能影响基因表现或是功能，导致下游蛋白质的表现或活性改变。这样的情形发生时，原致癌基因就转变成为致癌基因，带有致癌基因的细胞则有更高的机率发生异常。因为原致癌基因参与调控的细胞的功能十分广泛，包括细胞生长、修复和维持体内平衡，所以我们也无法将其从染色体中去除来避免癌症发生。肿瘤抑制基因产生的蛋白质主要的功能在于抑制细胞成长、调控有丝分裂和
8、细胞复制的过程。通常是当细胞受到环境改变或 DNA 受损时而表现出来的转录因子。当细胞侦测到发生 DNA 损伤时会活化细胞内的修补讯息传递途径，借此促使调控细胞分裂的肿瘤抑制基因表现使细胞分裂暂停，以进行修复损坏的DNA，而 DNA 损伤才不会传递到子细胞。最有名的肿瘤抑制基因为 53 蛋白质，其本身是一个转录因子，可被细胞受到压力后所产生的讯号所活化。例如，缺氧或是受到紫外线照射。在将近一半的癌症中，可发现 53 功能缺失或是表现量异常。目前较确切的两个作用分别是在细胞核中作为转录因子，以及在细胞质中参与调控细胞周期、分裂和凋亡。对于 p53 在细胞讯息调控以及细胞生长、凋亡的功能已经有着数
9、量极多的研究报告。许多基因剔除的研究也指出 53 对于细胞的重要性，所以 53 在癌症的发展中必定扮演关键的角色，可说是研究癌症极重要的一个蛋白质。瓦氏效应是指为了维持肿瘤快速成长所需的能量，让细胞偏向进行糖解作用作为能量来源。从有氧代谢转换成糖解作用的过程则受到 53 调控。被认为是瓦氏作用的主要因子，其能在粒线体内调控细胞色素、氧化酶复合体， 53 则控制基因的表现，这条路径提供 53 如何参与瓦氏作用机制的解释。然而，突变可能损及活化肿瘤抑制基因的机制或是肿瘤抑制基因本身，使得肿瘤抑制基因“被关掉”，造成修复损伤 DNA 的机制停止。于是 DNA 损伤就持续累积，而不可避免地导致癌症发生
10、。由于原致癌基因转变为致癌基因的突变，会受到有丝分裂过程中的检查机制和肿瘤抑制基因抑制。因此一般来说，癌症的发生需要两个前提，第一是原致癌基因的突变；第二则是肿瘤抑制基因的突变。此种过程称为“努德森双击假说”。当一个肿瘤抑制基因发生一个突变之后，由于仍有许多具有相似功能的“后备”基因可做替补，所以并不足以引发癌症。只有在原致癌基因改变成致癌基因或是损坏、不活化的肿瘤抑制基因的数量达到足够让促使细胞成长的信号超过正常调控细胞的讯息，细胞才会进入失去控制的快速生长。此外随着年纪增长，突变的机率增加，细胞失去控制的机会也会增加。但是由于 DNA 的损坏可形成反馈现象，努德森所提出的模型也受到质疑。有
11、研究发现在某些肿瘤抑制基因里，只要有一个等位基因失去作用就足以导致肿瘤产生。这种现象称为“单一等位基因不足性”，也经过一定数量的实验方法证实其存在。单一等位基因的不足性引发肿瘤生成相较于努德森假说需要较长的时间。通常致癌基因是显性的，代表获得功能的突变发生突变的肿瘤抑制基因是隐性的，代表失去功能的突变。每个细胞中同一个基因都有两个拷贝分别来自父亲和母亲。一般说来，只要原致癌基因的两个拷贝之中的一个发生突变，就足以产生得到功能的突变使其转变成致癌基因。而要使肿瘤抑制基因发生失去功能的突变，则需要两个拷贝都被破坏。然而虽然有时肿瘤抑制基因仅有一个拷贝突变，但此突变的拷贝会使正常的拷贝不能作用，使得
12、基因仍然失去作用，这种现象称作显性负面效应，在许多的突变中可观察到此现象。致癌基因的得到功能的突变和肿瘤抑制基因的失去功能的突变，常常会使用汽车的油门与煞车来做比喻。当细胞生长是一台车子时，致癌基因就等同于油门，而肿瘤抑制基因就是这辆车的煞车，当煞车并未失效时，即使踩下油门，仍可用煞车使车停下。但如果是煞车失效时，即使轻踩油门，车子仍会前进。大致说来，致癌基因与肿瘤抑制基因的定义通常来自于一个基因对细胞生长的影响。致癌基因扮演促进细胞生长繁殖的角色，肿瘤抑制基因则抑制细胞周期进行。但是在调控细胞生长中有许许多多的因子参与，要精确的定义一个基因究竟是致癌基因或肿瘤抑制基因则需要许多不同面向的实验
13、结果来加以证实。肿瘤抑制基因的突变也可遗传到下一代的基因体中，使后代增加癌症发生的机会。有许多的家族因为遗传到带有突变的肿瘤抑制基因而对于某些癌症有较高的发生机率。通常是来自父或母其中之一的基因拷贝带有瑕疵。由于肿瘤抑制基因的突变通常是隐性的失去功能的突变，含有一份突变拷贝的基因，虽然能借着另一份正常拷贝来维持基因功能，但是具有瑕疵的基因就变得较正常基因更容易产生问题。例如，带有突变 p53 异型合子的人就经常是 李-佛美尼综合症的患者，而有视网膜母细胞瘤基因突变的异型合子的人则是视网膜母细胞瘤的高风险群。类似的状况也发生在 APC 基因，这是与大肠直肠癌发生有关的肿瘤抑制基因，而基因的突变则
14、和乳癌相关。癌症的根源，可以归结于 DNA 突变的累积。而突变的累积则导致促进细胞生长的蛋白质大量表现，并且破坏肿瘤抑制基因的功能，使得细胞周期控制失常。引起突变的物质被称为致变原，其中可导致癌症的致变原，则称为致癌物质。不同致癌物质可引发不同的癌症。例如抽烟吸入的化学物质可导致肺癌；长期曝露于紫外线照射可导致黑色素瘤以及其他皮肤肿瘤的产生；吸入石棉纤维可导致间皮瘤等。例如慢性发炎也是诱发癌症的原因之一，由于持续发炎引起细胞的生长调控的改变，导致细胞转化。此外广义而言，细胞内产生的自由基由于可造成基因突变，也可算是一种致变原，慢性发炎所产生的嗜中性颗粒白血球就会分泌自由基造成 DNA 突变。还
15、有染色体易位，例如费城染色体就是一种染色体之间互相交换的特殊突变。虽然有许多致变原就是致癌物质，但是有些致癌物质却不是致变原。例如酒精和雌激素，它们能直接促进细胞加速进行有丝分裂而增加癌症发生的机会。加快速度的有丝分裂在进行 DNA 复制的阶段时，负责修理 DNA 的酵素只能使用较少的时间去修补损坏的 DNA，因此也增加 DNA 复制出错的可能性。在有丝分裂期间所发生的错误，则可能导致接受基因的子细胞染色体数目异常而引起癌症。此外许多癌症起源于病毒感染。特别是在动物中，例如鸟类。由病毒引起的人类癌症大约占所有人类癌症的 15%。与癌症有关的病毒主要有人类乳突病毒、乙型肝炎病毒、人类疱疹病毒第四
16、型和 人类嗜 T 细胞病毒。实验结果和流行病学数据显示在所有引起癌症的危险因子中，病毒排名第二，仅次于烟草。病毒引发肿瘤的方式可以分为急性转化或慢性转化两种。可造成急性转化的病毒中带有病毒癌基因，是非常活跃的致癌基因。当被感染的细胞表现病毒致癌基因时，就会使细胞转化。相反的，进行慢性转化的病毒通常要将其染色体插入宿主的基因中，而这样的过程也是逆转录病毒的特性。当病毒的基因插入到原致癌基因附近时，借由病毒基因带有的启动子或者其他调控转译的机制，让原致癌基因大量表现使细胞生长失去控制。因为病毒基因是以随机的方式插入到宿主的基因中，如果插入的地方恰好没有原致癌基因存在，对于细胞的生长就不会有太大影响。相对于急性转化的病毒本身即携带病毒致癌基因，慢性转化的病毒则需要更长的时间引起癌症。找出癌症最初发生的原因是不可能的。然而在分子生物学技术帮助之下，找出肿瘤内基因的异常则是可行的。因此根据基因与染色体变化的严重程度，对于预测病患预后情形上有迅速的进展。例如有些带有瑕疵 p53 基因的肿瘤细胞，在进行化学治疗时较不会发生细胞凋亡，可以预知这样的病患会有较差的预后。基因
