化学生物学综述性论文.doc

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1、化学生物学化学化工学院 化学三班 白潇然一、 引言：化学生物学是研究生命过程中化学基础的科学。疾病的发生发展是致病因子对生命过程的干扰和破坏；药物的防治是对病理过程的干预。化学生物学通过用化学的理论和方法研究生命现象、生命过程的化学基础，通过探索干预和调整疾病发生发展的途径和机理，为新药发现中提供必不可少的理论依据。二、起源：化 学 生 物 学 是 自 90 年 代 中 期 以 来 的 新 兴 研 究 领 域 。 哈 佛 大 学 的Schreiber 博 士 和 Scripps 研 究 所 的 Schultz 博 士 分 别 在 东 西 海 岸 引 领 这 个领 域 ， 他 们 的 所 在 地

2、 所 形 成 的 重 心 地 位 甚 至 在 加 强 。 从 源 头 来 讲 ， 化 学 是 研究 分 子 的 科 学 ， 生 物 化 学 ， 分 子 生 物 学 ， 还 有 生 物 学 化 学 都 是 一 样 的 。 但是 由 于 科 学 家 们 长 期 以 来 的 习 惯 称 谓 ， 我 们 通 常 使 用 生 物 化 学 指 蛋 白 质 结构 和 活 性 的 研 究 ， 用 分 子 生 物 学 指 基 因 表 达 和 控 制 的 研 究 ， 用 生 物 学 化 学指 分 子 水 平 上 的 生 物 现 象 的 研 究 。三 、 关 键 词化 学 生 物 学 与 分 子 生 物 学 ； 临

3、 床 医 学 ； 多 学 科 融 合 ； 科 研 创 新 ； 虚 拟 实验 ； 多 方 向 研 究 ； 综 合 性 实 验四 、 主 题 综 述 ：化 学 生 物 学 使 用 小 分 子 作 为 工 具 解 决 生 物 学 的 问 题 或 通 过 干 扰 、 调 节正 常 过 程 了 解 蛋 白 质 的 功 能 。 在 某 种 意 义 上 ， 使 用 小 分 子 调 节 目 标 蛋 白 质与 制 药 公 司 发 展 新 药 类 似 。 但 是 ， 当 所 有 公 司 的 目 标 蛋 白 质 到 目 前 为 止 仅 是约 450 种 的 时 候 ， 人 类 基 因 组 计 划 为 我 们 带 来

4、 了 至 少 几 万 个 目 标 蛋 白 质 。 最终 的 目 标 是 寻 找 特 异 性 调 节 素 或 寻 找 解 开 所 有 蛋 白 质 之 谜 的 钥 匙 ， 但 这 需 要更 系 统 和 整 体 的 方 法 而 并 非 传 统 方 法 。 化 学 生 物 学 看 起 来 是 有 希 望 的 答 案 。系 统 的 化 学 生 物 学 仅 仅 诞 生 于 90 年 代 中 期 ， 部 份 是 由 于 基 础 条 件 到 那 时 才刚 刚 完 备 。 代 表 性 的 技 术 进 步 包 括 机 器 人 工 程 ， 高 通 量 及 高 灵 敏 度 的 生 物筛 选 ， 信 息 生 物 学 ，

5、 数 据 采 集 工 具 ， 组 合 化 学 和 芯 片 技 术 例 如 DNA 芯 片 。化 学 生 物 学 更 普 遍 的 被 叫 做 化 学 遗 传 学 ， 而 且 它 正 在 扩 展 到 化 学 基 因 组 学 。和 经 典 遗 传 学 相 比 较 ， 小 分 子 并 不 是 取 代 或 超 越 基 因 表 达 ， 而 是 被 用 于 抑 制或 活 化 翻 译 过 程 。 化 学 生 物 学 、 计 算 生 物 学 与 合 成 生 物 学 ， 在 生 物 芯 片 技 术 、 计 算 模 型方 法 与 基 因 网 络 设 计 等 方 面 构 成 了 现 代 系 统 生 物 学 与 系 统

6、 遗 传 学 的 重 要 技术 基 础 。五 、 研 究 法 方 向 及 方 法在 进 行 研 究 的 过 程 中 ， 分 为 了 正 向 研 究 和 逆 向 研 究 。 在 正 向 法 中 ， 目标 生 物 学 现 象 第 一 次 被 定 义 ， 然 后 引 起 被 寻 找 现 象 的 分 子 选 择 自 许 多 被 应 用的 分 子 。 被 选 择 的 分 8 子 能 被 附 到 某 些 蛋 白 质 上 而 且 抑 制 /活 化 它 们 ， 引 发重 要 的 修 饰 ， 然 后 与 分 子 相 连 的 蛋 白 质 被 检 查 并 研 究 。 下 面 是 使 用 正 向 法 发现 和 发 展

7、 肌 基 质 蛋 白 的 例 子 Nat。首 先 ， 为 了 获 得 足 量 得 化 合 物 以 引 发 要 得 到 的 现 象 ， 通 过 组 合 化 学 的 合成 方 法 制 得 嘌 呤 文 库 。 多 种 化 合 物 可 与 放 射 性 研 究 引 起 的 不 同 变 异 相 比 较 。已 经 分 化 的 神 经 原 细 胞 和 肌 肉 细 胞 很 少 被 增 殖 。 因 此 ， 一 旦 受 伤 ， 细 胞 长 不好 ， 恢 复 很 难 。 这 项 研 究 的 最 初 目 的 是 为 了 找 到 一 种 化 合 物 来 引 起 改 变 肌肉 细 胞 分 化 ， 达 到 再 生 目 的 。

8、分 化 的 肌 肉 组 织 构 成 交 织 的 管 状 结 构 。 几 百 个 嘌 呤 类 化 合 物 被 在 96 孔圆 片 上 植 入 潜 伏 肌 肉 组 织 中 ， 找 到 了 能 够 分 离 相 连 接 的 组 织 的 化 合 物 。 这 种化 合 物 自 肌 管 隔 断 嘌 呤 命 名 为 肌 基 质 蛋 白 。 事 实 上 ， 肌 基 质 蛋 白 并 不 仅 切 断肌 管 分 离 细 胞 ， 而 且 洗 涤 化 合 物 并 添 加 必 需 的 养 分 以 帮 助 增 殖 。 更 令 人 激 动的 是 如 果 增 殖 的 细 胞 开 始 分 化 ， 它 们 又 造 出 肌 管 。 换

9、 言 之 ， 如 果 这 种 化 合 物被 注 入 组 织 ， 一 部 分 肌 肉 细 胞 就 可 期 望 再 度 生 长 并 增 殖 ， 因 而 产 生 新 的 肌 肉组 织 。 虽 然 发 现 能 够 诱 导 需 要 的 现 象 的 化 合 物 是 最 重 要 的 前 步 骤 ， 对 与 化 合物 反 应 的 目 标 蛋 白 质 的 细 致 检 查 然 后 理 解 其 活 性 和 角 色 才 是 真 正 的 辛 苦 工 作 。如 果 需 要 的 现 象 定 义 得 好 ， 是 否 存 在 活 性 化 合 物 的 研 究 结 果 可 以 在 短 时 间 内显 示 。 在 肌 基 质 蛋 白

10、的 例 子 中 ， 当 细 胞 结 构 迅 速 改 变 时 ， 预 计 细 胞 结 构 的 构建 蛋 白 质 受 到 进 攻 ， 可 以 使 用 带 有 荧 光 标 记 的 抗 体 观 察 细 胞 图 像 。 然 后 是 染色 的 肌 球 蛋 白 ， 它 是 体 细 胞 的 重 要 组 成 部 分 。 绿 色 的 是 肌 球 蛋 白 ， 蓝 色 的 是核 。 肌 基 质 蛋 白 处 理 前 后 的 差 异 是 显 而 易 见 的 。 在 肌 基 质 蛋 白 处 理 之 前 ， 细胞 被 统 一 连 接 ， 但 是 处 理 后 ， 可 以 看 到 细 胞 相 互 分 离 。 然 而 ， 是 否

11、肌 球 蛋 白是 目 标 蛋 白 质 还 不 能 确 定 。 一 些 骨 骼 蛋 白 质 是 染 色 了 的 但 是 结 果 是 相 似 的 。可 是 ， 当 使 用 微 管 蛋 白 使 微 管 染 色 的 时 候 ， 却 得 到 了 有 趣 的 数 据 。 同 样 ， 绿色 是 微 管 蛋 白 ， 蓝 色 是 核 。 在 被 肌 基 质 蛋 白 处 理 之 前 ， 与 先 前 的 照 片 类 似 ， 细 胞 与 微 管 紧 密 相 连 ，但 是 以 肌 基 质 蛋 白 处 理 过 的 细 胞 表 现 出 破 裂 的 微 管 。 因 此 ， 一 般 猜 测 肌 基 质蛋 白 直 接 的 或 间

12、 接 的 攻 击 微 管 蛋 白 或 微 管 。 微 管 是 个 管 形 结 构 ， 含 有a， b 微 管 蛋 白 组 合 ， 它 参 与 了 支 持 细 胞 结 构 和 染 色 体 运 动 。 微 管 蛋 白 有 GTP 连 接 位 点 ， 也 是 制 造 微 管 过 程 中 GTP 水 解 制 得 GDP 的GTP 酶 。 微 管 含 有 增 长 +末 端 和 消 除 -末 端 。 在 细 胞 分 裂 中 ， 染 色 体 转 移 需 要良 好 控 制 的 微 管 的 形 成 和 破 坏 。 天 然 物 质 破 坏 微 管 或 阻 止 微 管 蛋 白 的 合 成 ，干 扰 正 常 细 胞

13、的 分 裂 。 Colchicines 是 被 用 于 无 核 西 瓜 的 物 质 。 从 另 一 方 面来 说 ， 紫 杉 酚 过 度 稳 定 微 管 并 阻 止 其 动 力 学 变 化 ， 也 因 其 停 止 正 常 细 胞 的分 裂 而 被 用 于 抗 癌 药 。 为 使 微 管 正 常 工 作 ， 微 管 联 合 蛋 白 (MAP)也 非 常 重 要 。所 以 ， 还 不 清 楚 肌 基 质 蛋 白 直 接 在 微 管 蛋 白 还 是 其 它 MAP 上 发 生 功 能 。 为了 检 验 这 一 点 ， 从 Cytoskeleton 中 提 取 了 纯 净 的 微 管 蛋 白 ， 它

14、在 特 种 溶 剂中 制 造 微 管 。 当 微 管 被 插 入 时 ， 管 形 结 构 明 显 消 失 。 所 以 ， 这 证 实 了 肌 基 质蛋 白 直 接 在 微 管 蛋 白 或 微 管 上 发 生 作 用 。 根 据 以 前 的 经 验 ， 已 证 明 微 管 蛋 白 在 体 外 被 肌 基 质 蛋 白 进 攻 ， 但 是 在 体内 怎 么 样 呢 ?为 了 寻 找 具 有 生 物 活 性 的 分 子 与 之 成 键 的 蛋 白 质 ， 普 通 大 小 的固 相 树 脂 被 用 于 活 性 分 子 的 亲 和 力 矩 阵 ， 然 后 蛋 白 质 被 钓 出 。 肌 基 质 蛋 白上

15、被 加 以 连 接 分 子 ， 然 后 与 固 相 树 脂 相 连 做 成 钓 索 。 然 后 浸 入 细 胞 质 混 合 物一 段 时 间 ， 蛋 白 质 与 树 脂 相 连 并 被 分 析 。 然 而 ， 由 于 肌 基 质 蛋 白 的 活 性 和蛋 白 质 合 成 现 在 被 中 止 ， 这 项 工 作 不 容 易 。 这 是 化 学 生 物 学 方 法 中 众 所 周 知的 问 题 。 在 肌 基 质 蛋 白 的 例 子 中 ， 如 果 不 是 使 用 连 接 分 子 与 树 脂 相 连 ， 叫 做 链 霉抗 生 素 蛋 白 的 生 物 素 与 蛋 白 质 强 烈 成 键 ， 一 种

16、强 活 性 官 能 团 的 亲 核 分 子 。 这种 方 法 的 优 点 是 引 入 了 亲 和 分 子 ， 简 单 的 将 其 插 入 活 细 胞 内 就 可 与 目 标 蛋白 质 成 键 ， 而 不 是 把 细 胞 研 碎 而 混 合 蛋 白 质 。 如 果 目 标 蛋 白 质 与 分 子 成 键 ，化 学 活 性 基 团 将 以 共 价 键 与 蛋 白 质 的 亲 核 部 分 结 合 ， 因 而 可 以 通 过 生 物 素使 链 霉 抗 生 素 蛋 白 体 与 目 标 蛋 白 质 成 键 。 已 证 明 实 验 后 体 内 微 管 蛋 白 与 亲 和分 子 成 键 。 综 上 所 述 ， 由 筛 选 系 统 发 现 的 肌 基 质 蛋 白 使 得 已 分 化 的 肌 细 胞 再 生 成为 可 能 ， 已 证 明 微 管 蛋 白 引 起 了 这 种 现 象 。 与 经 典 遗 传 学 相 比 ， 人 们 可 以 掌握 出 现 的 目 标 基 因 并 甚 至 得 到 控 制 目 标 蛋 白 质 活 性 的 小 分 子 开 关 。