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1、白细胞介素 10(IL-10)与临床疾病的相关研究方礼禄，陈书明*，武文君 ，刘栋(山西农业大学动物科技学院，山西省太谷县，030801)摘要：白细胞介素 10（IL-10）是由多种类型细胞分泌的一种多效价细胞因子，主要作为免疫应答的调节剂，其包含了两个截然相反的免疫抑制和免疫促进功能。其与自身免疫性疾病、传染性疾病、器官移植免疫耐受和癌症的发生有关。关键词：IL-10，免疫抑制，抗炎作用Advances In Relationship Of Interleukin 10 And Clinical Disease Fang lilu, Chen shuming, Wu wenjun, Liu
2、dong(College of Animal Science and Veterinary Medicine, Shanxi Agricultural University, Taigu county, Shanxi province,china,030801)Abstract: Interleukin (IL) 10 is a cytokine secreted by a wide variety of cell types and has pleiotropic activities, mainly as a modulator of the immune response. IL-10
3、has two converse functions of immunosuppression and immunoenhancement. IL-10 genes were associated with the occurrence of autoimmune disease, infectious disease, immune tolerance of organ transplantation, and cancer.Key words: Interleukin 10, immunosuppression, anti-inflammatory1 IL-10 的来源及生物学特性1989
4、 年， Fiorentino 等 1发现了一种新的细胞因子，由刀豆素 A 或抗原刺激 Th2 细胞系就可分泌细胞因子合成抑制因子(CSIF)，能够抑制 Th1 细胞系产生 IL-2、 IL-3、淋巴毒素(LT)/TNF、IFN- 和粒细胞-巨噬细胞（GM-CSF ） ，但 Th2 细胞因子的合成没有明显的抑制。这种细胞因子合成抑制因子(CSIF)后来被命名为 IL-10，在这被发现的几十年间，有很多研究者对其生物学特性进行了深入的探索与研究。IL-10 为 CD4+ T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、树突细胞、B 细胞、肥大细胞、中性粒细胞和 或 T 细胞等免疫细胞所产生。人类 1 号染色体上的
5、 IL-10 基因有 5 个外显子，其开放阅读框的编码蛋白碱基序列可编码由 178 个氨基酸组成的蛋白质，IL-10 序列几乎与螺旋状结构的 IFN- 一致，生物学和结晶学也表明 IL-10 类似 IFN- 2。IL-10 是细胞因子中为数不多有免疫抑制功能的细胞因子，分子量在 35-40 KD 间，为非共价二聚体。IL-10 的超家族: IL-10、 IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28 和 IL-29。IL-10 的超家族非常多效。IL-10 超家族的成员介导不同的功能，包括免疫抑制、抗炎、增强抗菌、抗病毒免疫、抗肿瘤活性和在自身基金项目：山西省科技攻关项
6、目（052011）; 山西高校科技研究开发项目（ 20051222）;山西农业大学科技创新基金项目（200002）作者简介：方礼禄(1984-)，男，广西钦州人，在校硕士研究生，从事生物制药研究。 E-mail:.通讯作者：陈书明(1967-)，男，山西沁水人，副教授，硕士生导师。 E-mail:免疫性疾病中促进自我耐受性 3。这些细胞因子在炎症、应激性疾病、肿瘤和感染性疾病等的治疗方面有很好的潜在应用前景 4。2 IL-10与临床疾病的研究2.1 IL-10 与自身免疫性疾病IL-10 主要是一种抗炎症的细胞因子，在免疫耐受和自身免疫性疾病中起重要作用。Rajagopalan 5等第一次研究
7、了在常规设施条件下饲养胰岛及其他器官特异性自身免疫性疾病 IL-10 缺陷 NOD 小鼠的情况，发现 IL-10 缺乏 NOD 小鼠在自发及环磷酰胺诱导的糖尿病下可得到保护，但易感于自发性糖尿病 NOD 小鼠的脾细胞过继转移引起的糖尿病；且 NOD 鼠直肠脱垂的发病率非常高；注射弗氏佐剂(CFA)显著降低胰岛炎症，但它并没有改善 IL-10 缺陷的 NOD 小鼠结肠炎，表明通过 CFA 调节器官特异性自身免疫很差。系统性红斑狼疮(SLE)患者体内IL-10水平升高，IL-10与SLE易感性和SLE细胞凋亡异常有关，IL-10参与SLE 的发病过程；既能刺激B细胞因子，也能抑制Th1细胞因子 6
8、。IL-10在风湿性关节炎(RA)的发病中起着重要作用；几种RA的动物模型实验证实，IL-10具有治疗风湿性关节炎的作用 7。Zhou 等 8研究 IL-10 缺陷和 IL-10 基因转录被逆转的小鼠加剧了实验性自身免疫性听力损失(EAHL)的结果表明，IL-10 缺陷小鼠的听力损失比 BALB/C 野生型(WT)显著严重，IL-10 缺陷小鼠加剧其听力损失，而且 IL-10 缺陷小鼠的听力损失严重程度与干扰素- 水平的明显提高和毛细胞的大量损失相关；注射 IL-10的 EAHL IL-10 缺陷小鼠可促进 IL-10 的表达，反过来保护毛细胞从而显著改善 IL-10 缺陷小鼠的听力；IL-1
9、0通过抑制 Th1 型促炎症反应和诱导 IL-10 分泌型调节性 T 细胞来严格控制自身的免疫反应。2.2 IL-10 与肿瘤有人在研究 IL-10 基因启动子多态性是否与非小细胞肺癌（NSCLC）相关时，发现 IL-10 基因多态性与非小细胞肺癌的发生显著相关 9。Pietrzak 等 10首次论证， IL-10 明显地减少趋化因子 RANTES 诱导肥大细胞的迁移，并完全抑制肥大细胞对肿瘤坏死因子和神经生长因子的迁移反应。有效浓度的 IL-10 可抑制 RANTES，TNF- 和神经生长因子诱导肥大细胞的迁移反应。还发现 IL-10 并不是肥大细胞的趋化因子。Mustea 等 11调查卵巢
10、癌(OC)患者的 IL-1 和 IL-10 的基因多态性时，发现 819 和 592 位点的 IL-10 多态性与术后残留肿块相关。在 819 和 512 位点的 C/C 基因型患者实现最佳肿瘤消除的机会比其他基因型患者大 1.49 倍。并推测 IL-10 启动子的基因多态性可能与达到最佳肿瘤消除的能力有关。刘维藩等 12检测36例胃癌患者术前、后及 30例健康者的血清IL-10浓度， 结果表明，胃癌患者术前、后的血清IL-10浓度都大于健康者，且患者术前的血清IL-10浓度大于术后，中、高低分化的胃癌患者的血清IL-10浓度匀低于低分化的胃癌患者。认为胃癌患者促进IL-10的产生，IL-10
11、可抑制肿瘤的生长，利于机体的康复。2.3 IL-10 与感染性疾病Opdal 等 13研究发现 IL-10 基因多态性与传染病造成婴儿猝死相关，并推测，在某些情况下，一个婴儿带有不利的 IL-10 基因型可能会出现异常的 IL-10 产物，这反过来会导致免疫反应失调和婴儿无法应付感染，从而造成婴儿猝死。IL-10在丙型肝炎的发病、演化及纤维化过程中起一定的作用。IL-10与丙型肝炎的疾病演化过程密切相关，完整的HCV抗原能够提高 IL-10和IFN- 的表达水平；rIL-10能够抑制丙型肝炎患者肝组织的的纤维化进程；IL-10启动子多态性与丙型肝炎有一定的关系 14。Kasten 等 15在研
12、究败血症与IL-10复杂的相互作用时，发现败血症的早期阶段能够迅速表达IL-10，败血症感染部位、腹腔中性粒白细胞是所有细胞因子中产生最高水平的IL-10的生产者。IL-10在控制急性弓形虫感染的炎症反应过程中起着至关重要的作用。Wilson等 16研究发现，缺乏IL-10的小鼠有利于弓形虫的前期感染，一旦感染，在小鼠大脑马上形成了一个致命的炎症反应，以CD4 + T细胞、巨噬细胞的数量增加和炎症细胞因子的数量升高为特征，CD4 + T细胞的部局耗尽并产生大量的IL-10去降低大脑中的炎症发炎程度，并使缺乏IL-10的小鼠幸免于感染引起的死亡。Gu 等 17在研究 IL-10 在柯萨奇病毒 B
13、4 诱导的慢性胰腺炎进程中的潜在机制时，发现 IL-10 在慢性胰腺炎的发展中作出了一定的贡献，当 IL-10 的缺乏或 IL-10 的信号被阻断时，柯萨奇病毒 B4 诱导的慢性胰腺炎疾病就得到解决。表明 IL-10 在柯萨奇病毒 B4 诱导的慢性胰腺炎的进程中是致病的，并没有抑制炎症的作用。肺曲霉病感染小鼠的肺中免疫调节细胞因子 IL-10 和 TNF- 表达的上调可能在限制局部组织坏死扩散中起很重要作用，也符合肺曲霉病感染小鼠一般不能自发地清除感染 18。缺失 IL-10 小鼠和野生型小鼠受到 B.fragilis 病毒攻毒后，缺失 IL-10 小鼠的死亡率和血清促炎因子浓度匀高于野生型，
14、这种死亡的原因是促炎因子的快速升高而不是细菌负荷的增加。细菌在感染或共生期间，B.fragilis 诱导的 IL-10 是免疫系统中微生物相互作用的关键 19。2.4 IL-10 与炎症反应白细胞介素 10 具有抑制多种细胞(Th1 、Th2和粒细胞-巨噬细胞)产生促炎性细胞因子及抑制促炎性细胞因子活性的功能，与抗炎介质有协同作用。陈飞虎等 20用小鼠雌激素期阴道上皮模型、鼠尾鳞片表皮模型观察重组人白细胞介素10 的抗银屑病作用，并检测Con A诱导T 淋巴细胞增殖、LPS诱导B淋巴细胞增殖、 NK细胞活性及细胞因子(IFN-、IL-2、 IL-1、TNF-) 水平，发现rhIL-10对小鼠阴
15、道上皮细胞有丝分裂有抑制作用，促进小鼠尾鳞片颗粒层的形成，对Con A诱导 T淋巴细胞增殖及IFN- 、IL-2 的产生有抑制作用；对LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生IL-1、 TNF-有抑制作用；对NK细胞活性有抑制作用；对LPS 诱导B淋巴细胞增殖有促进作用。其结论，rhIL-10可能是通过抑制表皮细胞增殖与促进其分化，并参与抗炎与免疫调节过程而发挥治疗银屑病动物的作用。IL-10有效地控制着脊髓损伤后早期炎症免疫反应，尽量使继发性损伤的程度降到最低，这是保存脊髓功能、改善预后的关键；IL-10在脊髓损伤中起重要作用，机制复杂，受调控的靶多且相互之间有交互作用 21。IL-10在型前列腺炎前
16、列腺液中的水平与疼痛症状有关，但与排尿症状无相关，IL-10可能在型前列腺炎中起重要作用 22。由于IL-10免疫的抑制特性，其被认为是一个潜在治疗过敏性炎症和哮喘的方法。Kosaka等 23发现，IL-10的剂量可以影响IgE 、细胞因子和过敏原诱发的Th2细胞因子的产生，也影响嗜酸性细胞的炎症。他们建立了卵清蛋白(OVA)特异性TCR 转基因小鼠和GATA-3的转基因小鼠杂交成GATA-3/TCR双基因的小鼠(GATA-3/TCR-Tg)，当注射OVA、明矾和C57-IL 10来致敏GATA-3/TCR-Tg小鼠时，小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中的IL-5、IL -13和IL-4 的水平下降了40-85，嗜酸性粒细胞减少了70。这些结果表明，IL-10在Th2对抗原反应的炎症级联反应的下游起重要的作用，并在哮喘鼠类模型BALF的嗜酸性粒细胞和
