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1、子宫内膜异位症性不孕的研究进展子宫内膜异位症(EMs)是生育期女性的常见病,其发病率逐年上升且呈年轻化趋势，是造成不孕的重要原因，但其发病机理以及 导致不孕的机制尚不清楚。据统计， EMT 患者中约有 50伴发不孕 1。随着辅 助生殖技术(ART)的发展，对EMs 导 致不孕的治疗上升到一个新的高度。1 EMs 导致不孕的原因1.1 盆腔解剖位置改变EMs 易引起盆腔致密的粘连，从而使正常盆腔解剖结构发生改变导致不孕。卵巢是 EMs 常见的好发部位，病灶常使卵巢粘连固定于卵巢窝或与阔韧带后叶、乙状结肠、子宫后方宫骶韧带 及输卵管粘连。 输卵管和 宫骶韧带及后陷凹腹膜也是 EMT 好发部位，较大
2、的卵巢内膜 样囊肿常陷入子 宫直肠窝中，与子宫、直肠及周围组织形成广泛粘连。随着 经血潴留，囊内 压增高 导致自发破裂在盆腔广泛播散种植，刺激盆腔腹膜发生粘 连，使盆腔内正常解剖结构和器官位置发生异常改变并不同程度地影响卵巢和输卵管的功能。EMT 粘 连的特点是范围大而致密，容易使盆腔内器官的解剖功能异常，从而影响输卵管蠕动，干扰了输卵管对卵细胞的摄取和受精卵的运输功能，另外卵巢周围粘连严重，影响卵子排出，若病灶破坏了卵巢实质，则影响卵子的生成 2。1.2 免疫功能的异常子宫内膜异位病灶与腹腔液直接接触，腹腔液容量、所含细胞成分及生物活性因子形成了生殖活动的免疫微环境，其成分及量的改变可能影响
3、整个生殖过程。EMs 发生与月经期经 血逆流有关，内膜碎片可被体内免疫系统识别，刺激机体产生巨噬细胞。这些巨噬 细胞除具有吞噬精子和子宫内膜细胞的作用外，还可产生释放某些细胞毒性因子如白细胞介素- 6 ( IL-6) 、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素等，此类腹腔内细胞因子不仅可影响精子活性阻碍受精, 还可影响早期胚胎发育及胚胎种植而致不孕和早期流产 3,4。另外，EMs 异位内膜碎片可激活患者腹腔液中大量巨噬细胞，产生局部受体。如前列腺素(PG)、内皮素-1 (ET-1)、血小板活化因子(PAF) 等物质，这些物质可以影响精子活动、受精及胚胎着床过程。特 别是 PG 的增加及各成份的比例失调会
4、导致输卵管蠕动异常、影响输卵管输送、卵泡 发 育、抑制排卵并促 进黄体溶解, 从而导 致不孕。此外有研究发现 EMs 患者卵泡液中免疫功能异常可能对卵泡生长和成熟产生不利影响，从而引起卵母细胞质量下降 5。子宫内膜抗体（EMAb） 6是一种以异位子宫内膜为靶细胞并引起一系列免疫病理反应的自身抗体，是 EMT 标志性抗体。EMAb 与子宫内膜靶抗原结合后，造成内膜层淋巴和单核细胞浸润及抗体介导的细胞毒损伤，使内膜腺体分泌不足，不利于胚胎着床。许多研究指出 EMs 患者腹腔液中 NK 细胞的活性明显下降，使 EMAb 等自身抗体 产生增多，引起免疫反应异常。基质金属蛋白酶（MMP） 7为一高度保守
5、的锌离子依 赖的中性内肽酶家族，是调控细胞外基降解和重建的一类重要的蛋解酶. MMPs 可降解细胞外基质和基底膜，其在许多生理和病理 过程中都发挥着重要作用，尤其与恶性肿瘤的浸润及转移密切相关。MMP-13 与卵巢子宫内膜异位症的发生、发展关系较为密切，子宫内膜异位症的发生是多因素的，发病机制复杂， MMP-13 的作用只是众多因素中的一方面 8 。1.3 内分泌异常 临床和实验研究观察到，在 EMs 妇女体内存在内分泌和卵巢功能异常的一些临床表现，包括排卵功能异常、黄体功能不足、黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS)和高泌乳素血症等，提示内分泌和卵巢功能异常是 EMT 不孕的很重要原因之一。EM
6、s 合并多种内分泌因素异常， 这些异常最终通过影响卵泡的发育、成熟及排卵和黄体功能导致不孕。而长期的不孕又反过来促进 EMT 的发生及发展，从而形成恶性循环。因此对轻 度 EMs 应尽早治疗，以打断 EMs 与不孕之间的恶性循环，防止其进一步发展。1.4 EMs 对子宫内膜及胚胎着床的影响随着人类辅助生育技术的不断发展，EMT 患者实施体外受精及胚胎移植的胚胎移植率可达 85，但是妊娠率却总是不尽人意，约徘徊在 20左右，表明EMT 来源的胚胎着床能力低，子宫内膜容受性下降，子宫内膜存在影响胚胎着床的因素。分子生物学研究发现，整合素 av3是子宫内膜容受性的分子标记物，目前已作为子宫内膜容受性
7、的一个公认的衡量指标 9。近年来许多研究表明子宫内膜腺上皮及基底膜有多种整合素表达，有些呈周期性变化，并与子宫内膜“ 着床窗”的开放同步，EMs 伴不孕患者黄体中期子宫内膜腺上皮整合素 av3表达有缺失或延迟，降低了子宫内膜对胚胎的容受性。另外，HOXA10 基因 10是雌、孕激素直接调控的多效性核内转录因子，在子宫内膜发育成熟过程中有调控基质蜕膜化、白细胞浸润等作用，对胚胎发育和内膜容受性的建立起着关键作用。研究证实正常女性胚胎在着床期 HOXA10 表达明显增高。有研究发现 11HOXA10 基因在 EMs 不孕患者在位子 宫内膜中的表达显著降低,可能是 EMs 不孕患者子宫内膜容受性降低
8、,进 而引起不孕的重要因素之一总之，EMT 引起不孕症的发生是由解剖结构破坏、免疫、内分泌和精神心理因素等多方面综合作用的结果。2 EMT 致不孕的处理目前国内外对 EMT 致不孕常用的治疗方法有药物治 疗、手 术治疗和助孕治疗，但是仍没有一种治疗方法可以彻底治愈子宫内膜异位症。提高妊娠率、 缓解疼痛和尽可能的延缓复发已成为治疗的主要目的，辅助生殖技术是患者获得妊娠的重要措施。2.1 药物治疗药物治疗的目的是缓解或消除症状，促进生育功能。也可用于术前准备，但不能达到根治的目的。目前对子宫内膜异位症的药物治疗主要是应用激素，传统的药物有孕酮受体调节剂、促性腺激素释放激素激动剂、芳香化酶抑制剂、
9、肿瘤坏死因子抑制剂、血管发生抑制剂、基 质金属蛋白酶 抑制剂、免疫 调节剂及雌激素受体拮抗剂等，虽然有效但只是暂时抑制病情不能治愈，停药后复发率相当高，但由于药物治疗有效抑制了排卵从而延误了自然妊娠的机会。随着对 OCs 认识的逐渐加深和完善， 现已知其除具有避孕效果外，还具有其他治疗作用 12，13，可缓 解痛经和经前期综合征、减轻子宫内膜异位症的疼痛、降低功能性卵巢囊肿和乳腺良性疾病的发生率，且显著降低卵巢癌和子宫内膜癌的发生率。GnRHa 类药物通过抑制促性腺激素分泌，使雌激素 处于低水平，起到药物性卵巢去势作用，使血清 E2 降至绝经期水平。并在足够长的时间内消除雌激素对病灶的支持作用
10、，达到治疗目的。 GnRHa 还可以降低 EMs 不孕患者在位内膜一氧化氮的表达，提高子宫及子宫内膜对胚胎的容受性，改善生育功能 14。2.2 手术治疗目前认为,手术是治疗 EMT 症特别是合并不孕患者的首要而基本的措施 ,可以明确诊断、估计病变程度及 类型，治 疗的主要目的在于缓解疼痛，去除子 宫内膜异位结节，分离粘连，减少复发和术后粘连，纠正盆腔异常解剖关系，改善盆腔环境，以利于恢复患者生育能力。郎景和 15主张 抓住术后 6 个月的黄金时期受孕。手术 治疗 EMT 合并不孕患者，应根据病变部位、分期、粘连程度以及盆腔合并病变情况而采取不同的治疗方法。就手术途径而言，主要包括传统的开腹手术
11、和近年来广泛应用的腹腔镜手术。有条件者首选腹腔镜手术，腹腔镜手术较开腹手术具有损伤少，术中出血少，术后并发症少，住院时间短，病人恢复快等优点，是一种微 创、高效、尽量保证器官完整的，具有发展前景的新技术 16，17。但殷萍等人研究 18认为比较好的选择应是不行手术治疗而直接行体外受精（IVF-ET），这可能是因为手术损伤卵巢而致卵巢储备能力下降。手术治疗后应根据患者病情和生育愿望酌情选用结合药物治疗。对于急切盼望生育的期 EMT 患者，输卵管多数通畅，手 术易彻底去除病灶，术后不需加用药物治疗，而应鼓励尽早怀孕，大量研究 证实 ，手 术可使患者较快恢复生育力，生育力的恢复随着时间 的推移而下降
12、。据 统计绝 大多数妊娠发生在术后 1年内，特别是术后半年，因此，要把握好 时机积极指 导患者生育。有研究发现 19对于、 期 EMT，IVF 前手 术及 GnRHa 预处理并不能提高 IVF 成功率，若无明显手术指征，拟行辅助生殖技术之前行腹腔镜手术或者 GnRHa 治疗(间隔3月)只会增加患者精神及经济负担，延误就诊时间。2.3 助孕治疗人类辅助生殖技术是近年来治疗 EMT 不孕的重要方法。助孕治疗 20主要包括：(1)宫腔内人工授精 (IUI)，针对输卵管通畅且无盆腔粘连的轻度 EMT 患者，以治疗周期的临床妊娠率作为目标；(2)体外受精与胚胎移植技术(IVF-ET)或卵胞内单精子注射技
13、术(ICSI)，重症患者、期待或 IUI 处理 36 个月未获临床妊娠的轻症患者，可考虑实施 IVF-ET 或 ICSI。对于 EMT 患者应综合患者的年龄、症状和体征等具体情况制定治疗方案。对于年龄较大、无症状的内异症妇女可直接选择行 IVF，这样可缩短获得妊娠所需的时间，降低 费 用，避免手 术并发症。对于有症状的内异症患者，由于手术治疗并不影响 IVF 的成功率，可建议行保守手术治疗后再行 IVF。为获得更高的妊娠率，临床上通常在 实施 IVF/ICSI 之前接受长期的 GnRH-a 治 疗来控制 LH 峰值出现，改善 EMT 患者盆腔受累状况，提高卵子数量、质量、受精率、胚胎 质量及着
14、床率，从而获得满意的妊娠率。综上所述，对于 EMs 患者首先应进行全面的不孕症检查，排除其他不孕原因。对不明原因不孕患者尤其是可疑轻度 EMs 患者，腹腔镜检查可以作为首选，腹腔镜既是 EMs 确诊的金标准，也是其有效的治疗方法。对于病变轻微、无症状或症状轻微的不孕症患者可以在腹腔镜下行输卵管美蓝通液试验，必要时解除输卵管粘连扭曲，可促使尽早受孕，或辅以控制性促超排卵(COH)结合 IUI 方案。诊断明确的重度子宫内膜异位症相关不孕的患者，或轻度患者而临床症状较重，排除其他不孕因素后，可以考虑手术治疗。 总之，治 疗方式的选择应根据具体情况，对患者的年龄、不孕时间、临床表现进行全面分析，及时与
15、患者沟通，设计个体化治疗方案，提高妊娠率。参考文献1张惜阴主编 实用妇产科学M第二版，北京：人民卫生出版社, 2003, 745749.2韩红，敬关菁. 子宫内膜异位症对输卵管的结构和功能的影响. 生殖与避孕, 2011, 31(5): 354-358.3陈美一，马利国，任莉莉等. TNF 与 IL6 的表达与子宫内膜异位症相关性不孕. 中国妇幼保健，2011 , 26(23): 3591-3592 4陈淑芳，唐振华，李玉宏. 腹腔局部细胞因子在子宫内膜异位症和子宫腺肌病致不孕中的作用. 实用妇产科杂志 2011，27（7）:507-510.5 Kilic S, Evsen M, Tasdem
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