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1、来源：http:/ organ dysfunction syndrome,MODS）是严重创伤或感染后,同时或顺序出现两个或两上以上系统器官功能不全或衰竭的临床综合征,为临床常见和病死率很高的危重病，也是肝移植围手术期严重的并发症之一,并且与移植肝功能恢复不良互为因果,是肝移植术后重症加强治疗病房(ICU) 治疗费用增加和导致患者死亡的主要原因。尽管肝移植围手术期MODS 的治疗强调早期进行 ICU 监护 ,但其死亡率并无明显下降。MODS 患者两个以上器官功能衰竭死亡率为 50%60%, 而四个或四个以上器官功能衰竭者 ,死亡率几乎达到 100%。MODS 的发病机制比较复杂 ,一般认为 M
2、ODS 是全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的继发反应。参与 MODS 的细胞因子较多如肿瘤坏死因子（TNF）,白细胞介素等。TNF- 参与炎性反应和免疫应答以及内毒素性休克等过程,对机体的康复过程产生重大影响1,这些影响血管舒缩功能及损伤血管内皮细胞的毒素及炎症介质的清除可以改善循环中的血流动力学2，在肝移植围手术期并发MODS 病人中清除血液中参与 MODS 发生发展的致损因子，改善 MODS 的预后结局 ,是目前关注的治疗热点。持续血液净化 (continuous blood purification，CBP)
3、 以治疗过程中稳定的血液动力学、较高的溶质清除率、清除炎症介质、改善组织氧化代谢、保持水电解质平衡和保证临床充分的营养支持等优点,治疗范围扩展到多器官系统支持治疗。本研究建立实验动物肝移植合并 MODS 模型, 深入研究肝移植围手术期 MODS 的病理机制,并将 CBP应用于肝移植围手术期 MODS 治疗，为我国研究肝移植围手术期 MODS 的有效治疗措施，改善肝移植预后结局，奠定坚实的基础。2、 国内外研究现状及分析（1）肝移植围手术期患者并发 MODS 的主要病理特点 肝移植受者在肝移植过程中经历了失血、门脉及下腔静脉阻断和缺血再灌注过程，下腔静脉阻断使静脉回心血量骤减，心输出量下降、血压
4、下降，而在开放门静脉、下腔静脉后出现的再灌注综合症，在移植肝和肠道静脉中大量的酸性物质、高钾体液、低温保护液及一些介质释放入血循环，引起外周血管扩张、CO 增加、低血压，导致一定程度的心肌抑制3。释放的介质包括内皮素、肿瘤坏死因子、缓激肽、血栓素和氧自由基等。内皮素、肿瘤坏死因子这种介质都是危重病患者中独立的心肌抑制因子。长时间阻断肝脏血流，以及疾病本身的病理生理特点、药物、手术操作等各种影响因素，使体内存在的补体、凝血、纤溶及激肽系统的正常运行和平衡失调，血管内皮系统损害，白细胞淤积以及炎症因子释放，毛细血管内血细胞凝集及微栓形成，造成组织灌注不足，微循环障碍；在器官恢复血流后继发缺血-再灌
5、注损伤，激活白细胞产生大量氧自由基及细胞毒性物质，以及内毒素的释放，使毛细血管内皮细胞严重损伤，组织细胞产生水肿、变性、坏死，从而发生“无灌流”现象，以上因素都非常容易引发 MODS。MODS 治疗后期的高死亡率，与细菌感染、内毒素、细胞因子等因素导致系统性炎症综合征（SIRS ）,微循环障碍以及缺血-再灌注损伤氧自由基损伤、创伤后脓毒症等导致的多系统脏器功能衰竭有密切的关系。此外，移植术后患者往往存在一定的心室功能下降、心肌抑制，尤其是术前心脏储备较差的患者，术后易出现心衰，增加病死率4-5。晚期肝病的患者往往在门脉高压的基础上出现肺动脉高压，同时这些患者表现出不正常的组织氧合伴有氧摄取率的
6、降低，氧供增加，动脉血乳酸浓度增加，组织的低氧血症，也容易引发 MODS。(2)持续血液净化 (continuous blood purification，CBP)在肝移植围手术期并发 MODS 患者应用的理论基础持续血液净化 (continuous blood purification，CBP)，包括血液透析（hemodialysis ） 、血液滤过（hemofiltration） 、血液灌流、血浆置换（plasma exchange）和免疫吸附等，起源于肾科持续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy,CRRT)。 自 1977 年 Krame
7、r 应用于临床治疗单纯性肾功能衰竭患者以来, 随着研究的不断深入,该技术以治疗过程中稳定的血液动力学、较高的溶质清除率、清除炎症介质、改善组织氧化代谢、保持水电解质平衡和保证临床充分的营养支持等优点,治疗范围扩展到多器官系统支持治疗。连续清除炎性介质，有效清除中小分子毒素和代谢产物。肝移植围手术期病人尤其是并发 MODS 时都存在有 SIRS 的过程。SIRS 时各种炎性介质对局部与全身血管张力及通透性产生显著影响，造成微循环紊乱，全身内皮细胞及实质细胞损伤，最终导致机体发生不可逆性休克及 MODS 等，其中一般最易受累的是肺，可发生急性肺损伤和 ARDS。SIRS 是 MODS 的诱发与介导
8、过程，MODS 是 SIRS 发展过程中严重的阶段。炎性细胞因子的失控性释放是 SIRS 向 MODS 转化的关键6。尽管在 ICU 中应用大量有效抗生素治疗，细菌被杀灭，血培养转阴，病情却继续恶化，因此，清除或拮抗炎性介质被认为是治疗 SIRS 的重要方法。研究表明 ,SIRS 及 MODS 发生发展过程中出现的促炎及抗炎介质多具有水溶性,且相对分子质量(Mr)自 100 200 (小分子)、50060000 (中分子)至大于 60000(大分子)不等 ,以中大分子物质为主 ,多数能被 CRRT 清除。已有研究表明血流动力学的改善与血液滤过后循环中某些影响血管舒缩功能及损伤血管内皮细胞的毒素
9、及炎症介质如NO（NO 合成酶代谢 L-精氨酸的产物） 、TNF- 等的清除有关7 。1992 年 Grootendorst8等在血液净化疗法研究中，采用高容量血液滤过(HVHF)的实验研究,证实增加超滤量可改善接受内毒素注射猪的血流动力学。Bellomo 等9-11证实 HVHF(6L/h)可以清除感染性休克猪血浆中心肌抑制因子,并有效清除感染性休克及 MODS 中的各种炎症反应介质,尤其是大中分子炎症介质。Emre 等12在猪胰腺炎动物模型中发现 :CBP 明显降低血清 TNF、磷脂酶和激肽水平 ,有效清除这些介质可明显延长实验动物的生存时间,并且治疗越早生存时间越长。改善氧合功能。CBP
10、 有效清除组织水肿，特别是肺间质和肺泡等组织水肿，改善肺的气体交换和微循环，从而改善组织和有氧代谢。CBP 最重要的是调节内环境平衡,包括调节容量平衡、离子平衡、酸碱平衡及温度平衡等,对于危重疾病的治疗尤其关键。肝移植围手术期患者并发 MODS 尤其是同时还有急性呼吸窘迫综合症（ARDS ）发病机制的重要环节就是炎性细胞的迁移与聚集,以及炎性介质的释放,作用于肺泡毛细血管,引起后者通透性增高,造成肺间质水肿。CBP 治疗 ARDS 的机制:一方面清除炎性介质,清除肺间质水分,从而明显改善肺氧合,减少对呼吸机的依赖。其次是 CBP 治疗中的低温,可使 ARDS 患者减少氧耗,使 CO2 产生减少
11、。而且置换液中补充碳酸氢盐,可使 CO2产生减少,有助于减轻高碳酸血症。纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，能最大程度地维持血流动力学的稳定，维持内稳态,组织器官水肿时,血容量过多,间质及细胞内水分蓄积。CBP一方面脱水调节血容量,有利于控制心衰;另一方面,利用血浆胶体渗透压的作用,将间质、细胞内水分持续、缓慢地“拉”入血管,治疗细胞内、间质内水肿。减轻机体的水负荷，是实施营养支持的基础，同时可以改善机体免疫系统功能。有效控制体温，改善 SIRS 和 MODS 症状，当肝移植围手术期患者合并有感染、SIRS 或 MODS 时，常有高热，甚至高热持续不退，应用多种药物治疗亦难以奏效。而 CBP 可以使机
12、体迅速降温，同时心率减慢，呼吸改善。体温下降本身即可以减轻机体的应激水平和改善心肺等器官的功能。3、本项目发展趋势与应用前景目前尚无任何单一的理论能满意解释肝移植围手术期并发 MODS 的发病机制,更多可能是多种机制共同作用的结果。到目前为止,尚无一种比较标准的血液净化疗法,因此治疗上均以症状治疗为主,以纠正低氧血症,支持呼吸功能,改善循环,保护肺、脑、肾等重要器官为主，疗效有限。CBP 治疗采用缓慢、连续疗法，溶质清除多以对流为主，可以等渗地清除水分，清除中、小分子的炎症介质，患者临床耐受性好、血流动力学稳定，可维持人体电解质和酸碱平衡，可降低患者的体温，同时可以满足高营养。理论上讲，通过
13、CBP 清除相关的炎症介质会改善肝移植围手术期并发 MODS 病人的预后。但目前，国内外对于肝移植围手术期并发 MODS 病人的 CBP 治疗，大多无统一规范。已知在 SIRS时前炎症介质和抗炎症介质均大量、过度释放，严重者导致器官功能障碍乃至患者最终死亡。CBP 不加区分地清除这些介质，故能同时清除炎症介质及其抑制物，是否会影响抗炎症介质的生物活性。CBP 疗法可清除多种可溶性物质 ,而有些物质的清除不利于机体内环境的稳定,如引起蛋白的丢失13,许多被清除物质的性质和数量还没有完全明确，应从整体、器官、组织和分子生物学水平等多层次综合性研究,才能阐明 CBP 对肝移植围手术期合并MODS 病
14、人的疾病生理、病理及预后的影响。如果 CBP 能清除前炎症介质，对于肝移植围手术期合并 MODS 病人有治疗作用，那么是否应该尽早开始治疗，甚至在肾脏和其他器官功能发生障碍之前，以避免发生下可逆性功能损害。但仍缺少有力的证据说明清除炎症介质与提高患者存活率之间存在直接的因果关系，目前迫切需要大规模、多中心、前瞻性地基础与临床研究,以明确 CBP 对提高肝移植围手术期并发 MODS 患者存活率的影响以及明确 CBP 介入治疗时机、剂量以及治疗延续时间。对于危重疾病的诊治,应强调多学科通力合作,打破以往以单器官或系统为中心的传统专科界限,提倡互相渗透和协作才是提高诊疗水平的关键所在。CBP 作为一
15、种与呼吸机等同地位的器官支持手段 ,成为了联系各科的桥梁,多学科的合作也必将为提高危重患者的抢救成功率作出更大的贡献。本研究建立实验动物肝移植围手术期并发 MODS 模型, 深入研究肝移植围手术期并发 MODS 的发病机制,并将持续血液净化疗法（CBP）应用于肝移植围手术期并发 MODS 治疗，深入进行 CBP 治疗时机和剂量研究，可望为我国研究肝移植围手术期并发 MODS 的有效治疗措施，改善肝移植的预后结局 ,奠定坚实的基础。参考文献1、Tomasdottir H，Hjartarson H,Ricksten A ，et al.Tumor necrosis factor gene poly morphismis associated with enhanced systemic inflammatory response and increased cardio pulmonary morbidity after cardiac surgeryJ.Anesth Analg， 2003；97(4):944-949.2、Klouche K,Cavadore P，Portales P,et al.Continuous veno-venous hemofiltration
