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1、癌症化疗药物概述,南京紫霄科技有限公司2012-10-10,癌症化疗药物概述,1.化疗抗癌作用机制2.化疗药物分类3.化疗药物使用原则4.肿瘤的耐药5.药物不良反应及防范6.化疗相关基因检测,化疗抗癌作用机制,化疗药物治疗癌症的目的在于阻止癌细胞的增殖,侵润,转移,直至最终杀灭癌组织。 绝大部分化疗药物对正常细胞也有毒性,尤其是对代谢旺盛的细胞,如骨髓细胞,黏膜细胞,所以,选择有效药物,就是选择明显抑制或控制肿瘤细胞的生长,而对宿主毒性最小的药物。 目前的靶向药物,其形式是小分子抑制剂或特异性抗体,目标是癌细胞内或其微环境的特定靶点,对癌细胞的生长,侵润,转移有着重要作用,进行更有效的特异性选
2、择性控制肿瘤生长,是未来系统性抗癌药物的主流。,化疗抗癌作用机制,药物作用的几个重点方向:1.生物大分子的合成与功能;2.胞质结构和信号转导;3.细胞膜和相关膜表面受体的合成,表达和功能;4.癌细胞的生长环境,化疗抗癌作用机制,目前大部分化疗药物和分子靶向药物的主要作用,是影响大分子(DNA,RNA,蛋白质)合成及功能; 理想模型是:1.每次化疗杀灭的癌细胞数量大于再增殖的数量; 2.假设所有肿瘤细胞对药物敏感性相同,药物进入肿瘤的难易程度和细胞敏感性不受部位和局部因素的影响,如血供和纤维化影响; 3.化疗过程中敏感度不变; 其实这三个假设都不成立,所以,很多病例化疗初期敏感,后期效果下降;,
3、化疗抗癌作用机制,肿瘤细胞在对数生长期时,化疗效果最佳,尤其是抗代谢药物,在肿瘤细胞数量增加后,对正常调控因子完全或部分丧失反应,对药物抗拒也会增加,体积较大时,血供和氧合能力下降,从而导致敏感度下降; 如果在手术或放疗,减少肿瘤负荷以后,残留肿瘤细胞更多处于对数期,化疗敏感度会上升,这一点在乳腺癌,大肠癌,肾母细胞瘤,卵巢癌,非小细胞肺癌,头颈部肿瘤和骨肉瘤上,可以得到验证。,细胞生长周期,细胞周期(cell cycle)是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程,分为间期与分裂期两个阶段。间期又分为三期、即DNA合成前期( G1期)、DNA合成期(S期)与DNA合成后期(G2
4、期),G1期S期G2期M期分裂间期是物质准备和积累阶段,完成染色质中的DNA复制和相关蛋白质的合成。G0期:暂时离开细胞周期,停止细胞分裂,去执行一定生物学功能的细胞所处的时期。分裂期则是细胞增殖的实施过程。而分裂期通常分作分裂前期(Prophase)、前中期(Prometaphase)、中期(Metaphase)、后期(Anaphase)和末期(Telophase)5个阶段,在此期间进行细胞物质的平均分配并形成两个新的细胞。,化疗抗癌作用机制,细胞周期时相和细胞周期特异性:1.对于细胞周期特定时相作用最强的称为时相特异性药物:如G1期的门冬酰胺酶,氢化可的松;G1 /S期,抗代谢药Cladr
5、ibine(默克克拉屈滨);S期的抗代谢类药物阿糖胞苷,氟尿嘧啶,吉西他滨(嘧啶衍生物),甲氨蝶呤(叶酸类似物),硫鸟嘌呤,氟达拉滨(嘌呤类似物),拓扑替康(拓扑异构酶抑制剂),羟基脲(替代尿素);G2期的博来霉素,依托泊苷(拓扑异构酶II抑制剂),紫杉醇(微管聚合稳定剂),M期的长春碱,长春新碱,长春地辛,长春瑞滨(有丝分裂抑制剂),Ixabepilone(施贵宝伊沙匹隆,与微管蛋白-tubulin结合的有丝分裂抑制剂),化疗抗癌作用机制,时相特异性药物的适应证:1.单次杀灭细胞能力有限,增加剂量不能杀灭更多的细胞;2.延长给药时间或多次重复给药可以增加细胞生灭效应,维持血液中甚至细胞中的药
6、物浓度;3.设法募集更多敏感时相细胞,提高杀灭效果;,化疗抗癌作用机制,细胞周期特异性药物:只要细胞处于活化周期,药物就能够起作用。如烷化剂:苯丙酸氮芥,环磷酸铵-美法仑,白消安(磺酸盐类烷化剂)达卡巴嗪,顺铂,卡铂(金属盐),放线菌素D,柔红霉素,多柔比星,伊达比星(去甲氧基柔红霉素,其效价强度说柔红霉素的8倍,阿霉素的4倍);细胞周期非特异性药物:氮芥类,卡莫司汀,洛莫司汀(亚硝基脲类),化疗药物分类,按照药物结构和来源分类:1.烷化剂:化学结构中含有活泼的烷化基团,与生物大分子的不饱和基团发生烷化反应,杀死肿瘤细胞,如环磷酸胺,亚硝脲类;2.抗代谢药:化学结构与代谢物类似,竞争性抑制细胞
7、增殖,如氟尿嘧啶,阿糖胞苷,甲氨蝶呤,巰嘌呤;3.抗肿瘤抗生素:如放线菌素D,蒽环类,博来霉素,丝裂霉素和柔红霉素等;4.植物碱类:如长春碱,三尖杉植物碱,紫杉醇,鬼臼毒素,抑制有丝分裂;5.激素类:影响体内激素水平,抑制肿瘤增殖,如甲羟孕酮,他莫昔芬;6.杂类:铂类,化疗药物使用原则,1.选择单药最适用给药方案,发挥最大疗效:如阿糖胞苷一般是每次2g,连用三天;2.序贯疗法:根据细胞增殖动力学规律,对于生长比例较低的肿瘤,先用周期非特异性药物,大量杀灭癌细胞,待G0期细胞进入增殖周期后,再用周期特异性药物;3.联合用药:考虑到药物作用的靶部位和不同肿瘤细胞的动力学特征,选择作用于不同时期,机
8、制不同,毒性尽可能不重复的药物,对不同靶部位同时作用,以起到增效的效果,同时防止耐药克隆的形成。,化疗药物使用原则,联合化疗原则:1.尽量选择选择者毒性在性质上和时间上不同的药物,防止毒性的叠加,如需合用,需要评估预料中和预料外的毒性,如联合使用甲曲妥珠单抗(赫塞汀)和多柔比星会增加心脏毒性;2.对于已有的双药方案,加用其他药物时需要格外慎重,因为有可能出现不能耐受的毒性反应,导致严重并发症,有可能由于剂量的调整,导致抗癌效果下降;,肿瘤的耐药,1.肿瘤的耐药是指对某一特定药物,某一特定肿瘤和某一特定宿主所表现出的综合特征,该药物无法有效控制肿瘤;2.肿瘤对药物产生耐药是肿瘤和药物的相互选择过
9、程;3.这些现象是肿瘤细胞在进化过程中,复杂的遗传学特征和癌细胞改变的结果,其耐药有自然发生的,也有获得性的;4.化疗耐药包括三种基本类型,细胞动力学原因,生化原因,药理学原因。,肿瘤的耐药,克服细胞动力学导致耐药的方法有:通过手术或化疗,减轻肿瘤负荷,采用作用于G0细胞的联合化疗,合理安排给药时间,加强时相性细胞的杀灭; 生化因素导致耐药,包括肿瘤组织不能转化药物为活性物质,肿瘤的微环境存在一些规避药物的底物,导致药物摄入减少,细胞内靶水平和结构改变,DNA损伤修复等,这些都是与若干基因的表达水平相关,也就是我们做个体化化疗方案的理论基础; 多药耐药,是指肿瘤不仅对相同类型的药物耐药,还对其
10、他种类的药物交叉耐药,通常是由于药物外排增加导致,常常反映为一些转运蛋白过度表达,在不同的肿瘤中,有着不同的蛋白和表达水平,辅助以钙通道阻滞剂,环孢素类,抗心律失常药物,有些已经获得好的疗效。,肿瘤的耐药,药理学原因导致的耐药包括以下两种: 药物吸收不良或不稳定,排泄,分解增加以及药物的相互作用,导致血药浓度偏低,从而导致肿瘤耐药,这其实是个体遗传背景和生理状况所致药物利用度差异,需要根据患者遗传差异进行调整,这些通过检测个体的药理学差异而定。 还有一类是由于,药物不能运送到肿瘤细胞,如中枢神经系统,其药物需要具有脂溶性和低分子量的特征,需要选择合适的剂型和药物。,药物不良反应及防范,1.药物
11、外渗:许多药物对组织产生化学刺激,引起化学性炎症,如红肿,形成水疱,静脉炎,甚至坏死,溃疡,发疱剂为氮芥,放线菌素D,丝裂霉素,蒽环类,长春碱类,刺激剂常见是卡莫司汀,依托泊苷,替尼泊苷,达卡巴嗪等;2.预防及处理:静脉注射尽量选择近心侧静脉穿刺,避免手背及关节附近,或深静脉插管,如果出现外渗,停止输注,皮下注射生理盐水稀释,或以解毒剂注射;,药物不良反应及防范,1.胃肠反应:常表现为恶心,呕吐,腹泻,便秘及黏膜炎;2.呕吐:顺铂,达卡巴嗪,放线菌素D,环磷酰胺,卡铂,多柔比星,阿糖胞苷等可能引起较严重呕吐,可以用5-HT受体拮抗剂昂丹司琼类药物,加以地塞米松,或甲氧氯普胺(胃复安)加地塞米松
12、,此类药物对乳腺癌病人禁忌;3.腹泻与便秘:抗代谢药伊立替康,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,放线菌素D,甲氨蝶呤等常引起腹泻,脱水,长春碱类常见便秘,严重者可以导致麻痹性肠梗阻,使用颠茄类,复方樟脑酊对症治疗;4.黏膜炎:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,放线菌素D等可能导致口腔炎,舌炎,食管炎,黏膜及胃肠道溃疡,适当掌握剂量与时间,可使用利多卡因15ml进食前含漱,加服维生素。,药物不良反应及防范,1.骨髓抑制:化疗最常见的重要限制性毒副反应,最先表现为白细胞下降,(粒细胞生存期最短为6-8h),血小板下降出现较晚,红细胞下降一般不明显;2.氨芥类,鬼臼毒素类,蒽环类,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,亚硝脲类,卡铂等骨髓抑制较
13、重,长春新碱,博来霉素,门冬酰胺酶,顺铂较轻,大多数病人骨髓抑制出现快,恢复也快,白细胞最低值出现在1-2W以后,约2-3W恢复,亚硝脲类,丝裂霉素,丙卡巴肼,白消安抑制慢,恢复也慢;3.通常白细胞3.5x109,血小板80.0x109,不宜使用此类药物,避免出现骨髓功能障碍,并需要加强抗感染和防止出血。,药物不良反应及防范,1.肝脏毒性:抗癌药物及其代谢物,可引起肝细胞损伤,变性甚至坏死,胆汁淤积等,多见于已有活动性肝炎者,表现为一过性血清谷丙转氨酶升高,谷草转氨酶升高,或血清胆红素升高;2.大剂量甲氨蝶呤,门冬酰胺酶,阿糖胞苷,环磷酰胺,多柔比星,依托泊苷等,易引起肝损伤,长期服用甲氨蝶呤
14、,可引起肝纤维化,肝硬化,大剂量放疗,化疗,可能引起肝静脉闭塞;3.全面了解患者肝病史,评估肝功能,正确选择药物及剂量,结合保肝药物如葡萄糖,维生素,联苯双酯等。,药物不良反应及防范,1.心脏毒性:主要急性表现为窦性心动过速,心律失常,传导阻滞,ST段下降,T波低平,停药以后一般可逆,迟发的心脏毒性(用药后9-280D,中位数34-63D)表现为充血性心力衰竭,心肌纤维溶解,多柔比星的累计总剂量与心力衰竭有关;2.蒽环类如多柔比星,柔红霉素,表柔比星,大剂量环磷酰胺都有心脏毒性;3.全面评估患者心脏功能,加强心电图,尽早发现心脏损伤,正确掌握控制用药总累积量,及时进行抗心律失常治疗。,药物不良
15、反应及防范,1.肺毒性:常呈隐匿,缓慢发展,可有咳嗽,呼吸短促,小水泡音,晚期可出现不可逆肺纤维化;2.博来霉素,甲氨蝶呤可能发生急性肺毒性反应,发热,咳嗽,呼吸困难,肺弥漫性侵润,博来霉素肺毒性与总剂量有关,总量不能超过300mg,甲氨蝶呤与用药频率有关,建议间歇用药,环磷酰胺,丝裂霉素也会导致肺毒性。3.注意控制总剂量,密切观察呼吸道症状,使用泼尼松等皮质激素治疗;,药物不良反应及防范,1.肾及膀胱毒性:轻度损伤临床上表现为无症状血清肌酐升高,或轻度蛋白尿,镜下血尿,严重者出现尿少,无尿,肾衰竭,尿毒症;2.顺铂的主要限制性毒性是肾毒性,主要损伤肾小管,甲氨蝶呤在酸性环境下,沉淀于肾小管,
16、引起肾功能障碍,异环磷酸胺代谢产生4-羟基代谢物,主要是丙烯醛,损伤尿路上皮,尤其是膀胱黏膜上皮。3.全面评估肾功能,顺铂单次剂量超过40mg/m2及大剂量甲氨蝶呤,需要充分水化,加以甘露醇及呋塞米利尿,使用环磷酰胺类,碱化尿道,加以泌尿道保护剂,注意药物间相互作用,头孢类,水杨酸类,磺胺类会降低肾脏排泄,而加强肾毒性。,药物不良反应及防范,其他还反映在神经毒性,皮肤毒性,药物过敏反应等;长春碱类,顺铂,氟尿嘧啶,甲氨蝶呤,门冬酰胺酶常见神经毒性,蒽环类,环磷酰胺,放线菌素D,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶均可导致脱发,放线菌素D,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,博来霉素导致色素沉着,门冬酰胺酶(需要皮试),紫杉醇(加地塞米松,抗组胺类药物),博来霉素,替尼泊苷可导致严重性过敏反应。,药物不良反应及防范,远期毒性:主要表现为性腺功能障碍,致畸胎,第二恶性肿瘤;重视正确掌握适应症,选择合理化疗方案,在提高现有疗效的情况下,减少远期毒性。,