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1、三七总皂苷对线粒体调控作用的研究进展摘要线粒体是细胞关键的能量来源，在能量合成与释放、细胞功能维持方面具有重要作用。三七总皂苷作为中药三七中最重要的活性成分，具有抗血栓形成、扩血管、降血压、抗炎、抗氧化等作用。国内外研究表明，三七总皂苷参与调节线粒体能量代谢、氧化应激、生物合成、凋亡与自噬及膜通道状态等，故线粒体是三七总皂苷生物活性的重要靶点。该文就三七总皂苷对线粒体的调控作用做一综述。 关键词 三七总皂苷； 线粒体； 能量代谢； 氧化应激； 线粒体 ATP 敏感性钾通道； 线粒体自噬； 线粒体膜通透性转换孔 Abstract Mitochondria is the key energy so
2、urce of cells and plays an important role in energy synthesis and release， and maintenance of cellular functions. As the most important active ingredients in Chinese medicine pseudo-ginseng， Panax notoginseng saponins（PNS） have pharmacological effects on protecting against thrombosis， dilating blood
3、 vessels， lowering the blood pressure， anti-inflammation， and antioxidant， etc. Domestic and foreign studies have shown that PNS participates in regulating mitochondrial energy metabolism， oxidative stress， biosynthesis， apoptosis， mitophagy and the status of membrane channels. Therefore， the mitoch
4、ondria is one of the important targets of PNS. In this paper， the regulation effects of P. notoginseng saponins on mitochondria were reviewed. Key words Panax notoginseng saponins； mitochondria； energy metabolism； oxidative stress； mitochondrial ATP-sensitive K+ channels； mitophagy； mitochondrial me
5、mbrane permeability transition pore 线粒体是细胞中重要的细胞器，是真核生物细胞进行氧化磷酸化生成能量的场所，对线粒体内 Ca2+浓度和 pH 的维持、介导细胞信号传导、细胞对环境变化的应激反应等也起着非常重要的作用。然而，在衰老、毒性分子等因素的刺激下，线粒体中能量代谢方式发生改变，同时活性氧（reactive oxygen species，ROS）在线粒体内不断积累，当其累积量超过线粒体的承受限度时，便会引发线粒体内多种病理效应：如 ROS 诱导的 ROS 进一步释放，线粒体膜上相关通道如线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial membrane
6、permeability transition pore，MPTP）与线粒体膜上 ATP-敏感性钾通（mitochondrial ATP-sensitive K+ channels，mitoKATP）开放，进而导致线粒体自噬与线粒体途径诱导的凋亡。 三七即五加科植物 Panax notoginseng（Burk）F. H Chen 的干燥根及根?o，有散瘀止血、消肿定痛的功效。而三七总皂苷（P. notoginseng saponins，PNS）一直被认为是决定三七药效最重要的活性成分1-2，其中主要含有人参二醇型皂苷 Rb1、人参三醇型皂苷 Rg1 等皂苷单体及生物碱等成分。近年来，国内外一
7、系列研究表明 PNS 具有扩张血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、清除自由基、抗炎、抗氧化等药理作用。然而迄今为止，有关 PNS 的研究大部分停留在器官组织或者细胞层面，深入到细胞器如线粒体层面的研究较少，故本研究就 PNS对线粒体的作用进行综述，以期为临床应用提供理论依据与治疗靶点。 1 PNS 参与线粒体能量代谢的调节 线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成 ATP 的主要场所，细胞生命活动所需能量有 95%来自线粒体，故其又被称为细胞的“动力工厂” 。线粒体能量代谢方式主要有氧化呼吸链和三羧酸循环（TCA）2 种，因此线粒体能量代谢的调节主要通过调节不同能量代谢途径上关键酶的活性
8、来实现3。 TCA 关键酶主要包括柠檬酸合酶（CS）和细胞色素 C 氧化酶（COX） 。CS 广泛分布在原核生物和真核生物中，控制三羧酸循环的入口，可催化乙酰辅酶 A 与草酰乙酸缩合生成柠檬酸4。COX 是呼吸链中的电子传递和线粒体氧化磷酸化中关键酶的最终复合物，在能量产生中也起重要作用。这 2 种是限速酶并且是线粒体能量代谢中的关键酶，它们的活性可以反映线粒体能量代谢功能。研究表明，CS 和COX 的活性降低可诱导氧化应激，进而产生过量的 ROS，引起线粒体能量代谢异常与细胞损伤5。另有实验证明，在以半乳糖胺和脂多糖诱导的急性肝衰模型的肝细胞凋亡期间，CS 和 COX 的活性增强，说明这些酶
9、通过增强自身活性促进线粒体能量代谢以满足肝细胞凋亡所需能量，从而参与急性肝衰的启动和发展6。 除以上 2 种参与 TCA的调节酶以外，还有多种酶通过参与线粒体氧化磷酸化对线粒体能量代谢进行调控，如乳酸脱氢酶（LDH） 、琥珀酸脱氢酶（SDH） 、ATP 酶与 ATP 合酶等。LDH 参与糖酵解和能量代谢，其变化直接影响机体的能量代谢7；SDH 作为线粒体标记酶反映柠檬酸循环的状态，其活性可反映线粒体数量和有氧氧化水平，间接反映组织氧供应情况8-9。此外，ATP 酶与 ATP 合酶也是重要的能量代谢酶。ATP 合酶在线粒体呼吸链中可催化 ADP 和 Pi 生成 ATP，故其也能直接反映线粒体的能
10、量代谢情况。ATP 酶在催化能量转换、物质转运和信息传递等过程也发挥重要作用。当机体处于缺氧、疾病等病理状态时，线粒体能量代谢受到抑制，ATP 酶活性也相应地明显降低。 PNS 可通过调节相关酶的活性影响线粒体能量代谢过程。实验证明，PNS 可以有效提高肾缺血再灌注后肾细胞线粒体中 COX，SDH 活性，减少线粒体能量合成功能的损伤10。赵静宇等人的实验结果显示，在线粒体受损时，PNS 能有效抑制 LDH 漏出，维护线粒体正常能量合成与释放，抑制细胞活力下降11-12。就单体而言，PNS 中的单体成分 Rg1可明显提高出血性休克 5 h 大鼠肠上皮细胞线粒体 COX 活性，改善能量代谢异常，减
11、少细胞损伤13。此外，另外一种单体 Rb1 可显著提高慢性阻塞性肺疾病大鼠肺组织线粒体中呼吸链复合体，及 ATP 合酶活性，增强线粒体中的能量合成与释放，有利于线粒体结构与功能的恢复14。陈社带等的实验表明，在缺血条件下，PNS 可明显提高 ATP 酶活性，促进线粒体能量转换与生成，减少因缺血引发的线粒体功能紊乱以及心肌细胞损伤15。 2 PNS 参与氧化应激相关的线粒体机制调节 线粒体参与的氧化反应是维持生命所必需的过程，但氧化反应亢进就形成了氧化应激（oxidative stress，OS） 。正常生理情况下，ROS 在体内不断生成，又在强大的自由基清除系统（如 SOD，GSH-Px，CA
12、T，NADP /NADPH，GSH 等）作用下不断被清除，保持着动态平衡。如果这一平衡遭到破坏，ROS 大量聚集，线粒体的功能结构域暴露于高浓度的ROS 下，便可诱发 OS。轻度 OS 往往具有促进细胞存活、增殖、分化等保护作用，重度 OS 则造成增殖阻滞、衰老、凋亡和坏死等损伤性变化，同时参与触发 MPTP 开放、线粒体途径凋亡和线粒体自噬等线粒体病理生理机制。PNS 可通过调节线粒体内 ROS 水平影响 OS，进而调控与氧化应激相关的线粒体机制。 2.1 PNS 对活性氧的调控作用 活性氧类是氧化系统产生的含有活性氧功能基团的化合物，包括含氧自由基、氧的非自由基衍生物、氢过氧化物等。线粒体
13、是氧化应激诱导的 ROS 的主要来源16，活性氧类本身又可诱导线粒体产生更多的活性氧类，这一现象称为活性氧诱导的活性氧释放17。低浓度的 ROS 对线粒体功能具有保护作用，而高浓度 ROS 对线粒体则是有害的。在 ROS 大量聚集的情况下，线粒体氧化损伤进一步加重，能量代谢受阻（呼吸酶活性与呼吸链的电子传递受到抑制） 、氧化酶与抗氧化酶活性改变、线粒体膜电位去极化、MPTP 不可逆性开放、线粒体膜通透性增加、Ca2+代谢紊乱等，最终导致线粒体形态破坏与功能丧失。 PNS 对线粒体 ROS 的调控作用体现在两方面，一是直接抑制 ROS 的生成与累积；二是通过氧化酶和抗氧化酶对 ROS进行间接调控
14、。赵静宇等的研究显示，在氧化应激中，PNS可减少 ROS 和氧化产物丙二醛（MDA）的产生，增加超氧化物歧化酶（SOD） 、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力，稳定线粒体膜电位，减少线粒体氧化损伤11-12。另有实验表明，在高脂诱导的脂肪肝大鼠模型氧化?激中，经 PNS 治疗后，线粒体中羟自由基，MDA 浓度降低，而总超氧化物歧化酶（T-SOD）及血清总抗氧化能力（T-AOC）的活性恢复18。此外亦有研究发现，PNS 在氧化损伤所致的 PC12 细胞中能有效减少损伤后 ROS 的生成和线粒体膜电位的去极化19。因此，PNS 在氧化应激中可以通过抑制 ROS 在线粒体中
15、的生成及堆积维持或恢复线粒体内环境的稳态，减轻线粒体氧化损伤。 2.2 PNS 对线粒体膜通透性转换孔的调节 线粒体膜通透性转换孔是一种高电导性巨型通道，由线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道（VDAC） 、内膜上的腺苷酸转运蛋白（ANT）和基质中的亲环蛋白 D（CyP-D）组成。MPTP 在生理条件下主要处于关闭状态，仅对一些选择性的代谢底物和离子有通透性；在应激状况下，ROS 和 Ca2+超载等诱发MPTP 开放，相对分子质量小于 1.5 kDa 的物质可以通过，引起线粒体基质蛋白的渗透压升高，导致基质水肿、线粒体外膜损伤、细胞色素 C（CytC）与凋亡诱导因子（AIF）释放以及线粒体膜电位去
16、极化，诱导线粒体凋亡。同时，MPTP 在 ROS 诱导的 ROS 释放中也发挥着重要作用：过多的ROS 诱发 MPTP 开放，导致 CytC 及吡啶核苷酸丢失而抑制呼吸链，进而促进 ROS 的产生，加重组织损伤20。 实验表明，PNS 中单体 Rg1 能增强线粒体抗氧化能力，抑制应激条件下 MPTP 的开放，进而减少因凋亡因子如环加氧酶-2、前胱天蛋白酶-9（pro-caspase-9） 、前胱天蛋白酶-12（pro-caspase-12）和胱天蛋白酶-3（caspase-3）的释放与表达引起的线粒体破坏，对因 MPTP 开放引起的行为损伤起到神经保护作用21。由此推测，PNS 作为多种皂苷单体的复合物，亦能通过抑制 MPTP 的开放，减少凋亡因子的释放，维持线粒体膜电位的稳定，降低线粒体在应激状态下的结构与功能受损。 2.3 PNS 对线粒体途径凋亡的调控作用 线粒体凋亡通路是指细胞受到凋亡刺激
