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1、eNOS对糖尿病视网膜病变的研究进展摘要：糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy ，DR）是糖尿病在眼部常见并发症，微血管的病变导致相关并发症严重影响患者视觉和生活质量。而内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）作为血管内皮细胞代谢中的限速酶，在糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy ，DR）疾病进展中可能有一定的作用。本文对内皮型一氧化氮合酶在糖尿病视网膜病变研究进展进行综述。 关键词：糖尿病视网膜病变； 内皮型一氧化氮合酶 ；血管内皮生长因子 Research Progress of Endo
2、thelial Nitric Oxide Synthase on Diabetic Retinopathy WANG Quan-zhi1，XIA Yuan-ling2 （1.Guizhou Medical University，Guiyang 550025，Guizhou，China；2.Ophthalmology Department，The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University，Guiyang 550000，Guizhou，China） Abstract：Diabetic retinopathy is a common comp
3、lication of diabetes in the eye， microvascular disease-related complications seriously affect the patients visual and quality of life. Endothelial nitric oxide synthase， a rate-limiting enzyme in the metabolism of vascular endothelial cells， may play a role in the progression of diabetic retinopathy
4、. This review summarizes the progress of endothelial nitric oxide synthase in diabetic retinopathy. Key words：Diabetic retinopathy；Endothelial nitric oxide synthase （eNOS） ；Vascular endothelial growth factor 糖尿病视网膜病变（DR）在人群中发病率逐年增高，据一项对 751个数据的研究分析，到 2014年全球糖尿病患病率达到 4.22亿1。目前认为 DR发病的危险因素主要包括年龄、血糖水平、
5、血压水平、胰岛素使用及遗传等因素。DR在眼部常见于视网膜血管改变，继而导致一系列眼部并发症，如视网膜新生血管、视网膜黄斑水肿、眼底出血、视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重危害患者视力，降低患者生活质量并带来一定的经济负担2。内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 存在于血管内皮细胞，是产生一氧化氮（nitric oxide，NO）的限速酶，而 NO作为重要的血管调控因子，在 DR进展中占有一定地位，现就 eNOS在 DR研究做一综述。1 eNOS 及 NO的作用 正常生理情况下 NOS 是一组同工酶，根据其不同的蛋白结构和 mRNA
6、表达的组织特异性分为 3种亚型：诱导型一氧化氮合酶（iNOS） 、神经型一氧化氮合酶（nNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）2。其中 eNOS基因位于 7号染色体（7q35 36） ，含有 26个外显子，长达 21kb，编码的mRNA 包括了 4，052 个核苷酸3。经典理论认为，eNOS 需要与钙调蛋白结合变构之后才能活化，而后者需要在 Ca2+浓度升高的条件下才能发生变构与 eNOS结合。eNOS 以左旋精氨酸（L-Arg）为底物，在 NOS催化下生成 NO参与维持循?h 系统的稳态平衡。NO 在体内能够维持血管的张力、微血管的完整性及通透性，且具有很强的抗血小板聚集和预防血栓形成的作
7、用。许多心血管系统疾病，如高血压、动脉粥样硬化等都与内皮功能紊乱致 NO的合成障碍密切相关。2 eNOS 基因在 DR中的表现 糖尿病长期高血糖对视网膜微血管的刺激是 DR主要原因，但临床也有发现部分患者血糖控制良好但也会发生DR，而有的患者长期血糖控制不佳却没有发生 DR，可能遗传因素在 DR发展过程起一定作用。eNOS 基因可能在体内支配 DR血管功能调控起重要作用。AlI MoMenI 等4在一项横断面调查研究中，对 94例 2型糖尿病视网膜病变患者与94例正常人血液行 eNOS合酶基因型（TT，GT or GG）多样性分析，发现糖尿病视网膜病变患者血液中 eNOS合酶基因型多样性较正常
8、人常见。Cilen？?lek I 等5在一项实验组为 172例增殖期糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者，对照组为 405例糖尿病但没有视网膜病变进行 eNOS基因的 VNTR a/b 多态性进行分析，发现携带基因型 为 4a/4a的个体比基因型 4b/4a和 4b/4b 的个体患 PDR的风险高 2.9倍。但佘重阳等6在 eNOS基因内含子的数目可变串连重复多态性一项研究发现，eNOS 基因 VNTR 4a/b多态性 4a/b基因型分布 DR组（bb 78.5%，ab 21.5%，aa0.0%）与 DWR组（bb 77.7%，a
9、b 21.6%，aa0.7%）相比差异没有统计学意义（2=0.88，P=0.643） 。在一项 eNOS基因 a/b 多态性与DR关系多数据的 Meta分析中，DR 发病总体易感性与 eNOS 基因 a/b 多态性无相关性，但在种族上分析中发现，eNOS 基因 a/b 多态性可能在非洲人群 DR起重要作用7。 有研究显示糖尿病合并视网膜病变和糖尿病无病变患者中发现 eNOS的基因多态性在第 4内含子中无显著差异性8。Li Q等9在一项以小鼠被敲掉 eNOS基因并被链脲霉素（streptozotocin STZ）诱导成糖尿病的试验研究中，发现 eNOS介导内皮衍生的 NO的缺乏，伴随 iNOS的
10、活化，可以产生更多 NO，当遇到活性氧时，可以产生高度活性的氮物质，导致氧化应激，和加速的视网膜病变。 3 eNOS 在 DR眼部表现 糖尿病是一种以慢性高血糖为特征性表现的代谢性疾病，由于糖代谢紊乱可引起多系统、器官的损害。长期的高血糖刺激可引起眼睛多种组织的解剖功能及结构障碍。eNOS在眼球各层组织结构，如视网膜神经纤维和血管细胞、色素上皮细胞、虹膜等中均广泛存在，在其介导的血管舒张功能下降、血管通透性增加、炎症反应、内皮细胞脱落等病理损伤中起着重要作用。 3.1 eNOS 在 DR房水中特点 Sevsen Kulaks 等10在一 项前瞻性的研究中，对患有白内障的 35例增殖期 2型糖尿
11、病视网膜病变实验组与 35例年龄和性别匹配对照组研究中，发现增殖期糖尿病视网膜患者房水中 NO浓度与对照组有显著差异，然而增殖期糖尿病视网膜患者血清中 NO浓度与对照组无明显差异。已有研究表明羟基-L-精氨酸（HOArg）是生成 NO 底物。Hattenbach，L-0 等11在一项研究中发现，房水中 HOArg水平在非糖尿病和糖尿病受试者中比较，HOArg 在糖尿病患者中显示出显着更高的水平，眼内 NO产生的控制可能构成糖尿病性视网膜病变中的潜在治疗方法。 3.2 eNOS 在 DR白内障中的表现 研究发现多元醇代谢路径是糖尿病中并发白内障重要机制，糖尿病引起晶状体的高糖环境导致多元醇在晶状
12、体内蓄积引起糖性白内障。苏文成等12在研究糖尿病对白内障作用机制中，发现糖尿病合并年龄相关性白内障组房水中 NO含量较单纯年龄相关性白内障组高，有显著的统计学差异。 张筠等13在研究 NOS抑制剂（硝基左旋精氨酸甲酯L-NAME）对半乳糖白内障小鼠防治作用中，随机分为对照组、模型组、L-NAME 组 3个组，每组各 20只，模型组、L-NAME组给予 50%D一半乳糖溶液，L-NAME 组同时用 L-NAME滴眼液点眼。30 d 后摘除晶状体并行实验分析。与对照组比较，后两组 NO含量明显升高，模型组晶状体 NO含量较L-NAME组高，具有统计学意?x。在 NOS分析中模型组含量明显高于对照组
13、，L-NAME 组大鼠亦高于对照组，差异均有统计学意义。可能 eNOS通过房水在糖尿病患者中介导白内障的进展中有一定作用。 3.2 eNOS 在 DR玻璃体中表现 PDR 由于局部缺血缺氧致病理性血管在视网膜中生成，新生的血管脆性和稳定性都较生理性血管差，易导致视网膜病理性出血聚集玻璃体中，玻璃体血液机化，容易牵拉致视网膜脱离。以 18例PDR患者并发视网膜脱离行玻璃体切除术作为实验组，15例尸体和 3例黄斑裂孔眼行玻璃体切除术为对照组，发现实验组玻璃体中 NO含量较对照组高14。Diederen RM 等15通过 NO代谢途径中的底物来研究 NO在 PDR患者中作用，通过手术过程取患者玻璃体
14、来分析，发现 NO合成途径的底物精氨酸在 PDR组较对照组升高，有统计学差异。Gao L等16在研究 NO含量在 PDR患者玻璃体中病理改变，考虑到 NO生物活性半衰期较短，用硝酸盐间接来测量其含量。取 27例 PDR需行玻璃体切除术和 35例没有糖尿病但须玻璃体切除术玻璃体液分析，结果硝酸盐在 PDR组较对照组玻璃体含量高（41.174.09M vs. 15.220.86M，P=0.000001） ，有显著统计学意义，间接说明 NO在 DR中玻璃体病变有着密切关联。而病理性新生血管在 DR中常见，eNOS 可能在 PDR通过 NO的介导在玻璃体中高表达。 3.3 eNOS 与 VEGF在 D
15、R中关系 3.3.1 VEGF 在 DR中作用 DR 由于持续高血糖及其他相关因素的刺激，导致视网膜微血管发生一系列改变，以视网膜毛细血管网内皮细胞损害为主要病理改变。如视网膜微动脉瘤 、渗出、棉绒斑等，由于局部血管组织结构遭到破坏，导致视网膜缺血缺氧，进而促进新生血管的生成，而 VEGF作为促血管生成因子，在 DR演变中有重要作用。 Wakabayashi Y 等17在一项检测 52例 PDR行玻璃体切除术后 VEGF水平中，发现术后玻璃体和房水中 VEGF浓度升高与并发玻璃体出血和新生血管性青光眼有关。武淑玲等18在一项临床试验研究中，试验组为 40例 PDR，对照组为 40例年龄相关性白
16、内障外无全身其他疾病患者，分别检测玻璃体、房水、血浆中 VEGF、t-PA、PAI 浓度，发现 PDR组玻璃体、房水中 VEGF浓度较对照组升高，有显著差异。在一项印度人群中的研究中，探索 VEGF 与 eNOS 在DR和糖尿病不合并病视网膜病变作用，发现 VEGF的 5UTR和启动子区的多态性在 DR遗传中有一定作用8。 Abu El-Asrar AM19等在研究增殖期 DR患者玻璃体血管生成触发因素中，实验组为 34例 PDR患者，其中 23例患者并发视网膜脱离，13 例患者合并玻璃体出血，对照组为 15例孔源性视网膜脱离但没有合并增值性玻璃体视网膜病变，在行玻璃体手术过程中取 2组玻璃体进行分析，sVEGFR-2在实验组较对照组有明显升高。Maugeri G 等20在用人的 REP细胞在高糖的微环境中模拟糖尿病黄斑水肿细胞，发现 Pituitary adenylate cyclase-activatin
