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1、eNOS对糖尿病视网膜病变的研究进展摘要:糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病在眼部常见并发症,微血管的病变导致相关并发症严重影响患者视觉和生活质量。而内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)作为血管内皮细胞代谢中的限速酶,在糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy ,DR)疾病进展中可能有一定的作用。本文对内皮型一氧化氮合酶在糖尿病视网膜病变研究进展进行综述。 关键词:糖尿病视网膜病变; 内皮型一氧化氮合酶 ;血管内皮生长因子 Research Progress of Endo
2、thelial Nitric Oxide Synthase on Diabetic Retinopathy WANG Quan-zhi1,XIA Yuan-ling2 (1.Guizhou Medical University,Guiyang 550025,Guizhou,China;2.Ophthalmology Department,The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang 550000,Guizhou,China) Abstract:Diabetic retinopathy is a common comp
3、lication of diabetes in the eye, microvascular disease-related complications seriously affect the patients visual and quality of life. Endothelial nitric oxide synthase, a rate-limiting enzyme in the metabolism of vascular endothelial cells, may play a role in the progression of diabetic retinopathy
4、. This review summarizes the progress of endothelial nitric oxide synthase in diabetic retinopathy. Key words:Diabetic retinopathy;Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) ;Vascular endothelial growth factor 糖尿病视网膜病变(DR)在人群中发病率逐年增高,据一项对 751个数据的研究分析,到 2014年全球糖尿病患病率达到 4.22亿1。目前认为 DR发病的危险因素主要包括年龄、血糖水平、
5、血压水平、胰岛素使用及遗传等因素。DR在眼部常见于视网膜血管改变,继而导致一系列眼部并发症,如视网膜新生血管、视网膜黄斑水肿、眼底出血、视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重危害患者视力,降低患者生活质量并带来一定的经济负担2。内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS) 存在于血管内皮细胞,是产生一氧化氮(nitric oxide,NO)的限速酶,而 NO作为重要的血管调控因子,在 DR进展中占有一定地位,现就 eNOS在 DR研究做一综述。1 eNOS 及 NO的作用 正常生理情况下 NOS 是一组同工酶,根据其不同的蛋白结构和 mRNA
6、表达的组织特异性分为 3种亚型:诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 、神经型一氧化氮合酶(nNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)2。其中 eNOS基因位于 7号染色体(7q35 36) ,含有 26个外显子,长达 21kb,编码的mRNA 包括了 4,052 个核苷酸3。经典理论认为,eNOS 需要与钙调蛋白结合变构之后才能活化,而后者需要在 Ca2+浓度升高的条件下才能发生变构与 eNOS结合。eNOS 以左旋精氨酸(L-Arg)为底物,在 NOS催化下生成 NO参与维持循?h 系统的稳态平衡。NO 在体内能够维持血管的张力、微血管的完整性及通透性,且具有很强的抗血小板聚集和预防血栓形成的作
7、用。许多心血管系统疾病,如高血压、动脉粥样硬化等都与内皮功能紊乱致 NO的合成障碍密切相关。2 eNOS 基因在 DR中的表现 糖尿病长期高血糖对视网膜微血管的刺激是 DR主要原因,但临床也有发现部分患者血糖控制良好但也会发生DR,而有的患者长期血糖控制不佳却没有发生 DR,可能遗传因素在 DR发展过程起一定作用。eNOS 基因可能在体内支配 DR血管功能调控起重要作用。AlI MoMenI 等4在一项横断面调查研究中,对 94例 2型糖尿病视网膜病变患者与94例正常人血液行 eNOS合酶基因型(TT,GT or GG)多样性分析,发现糖尿病视网膜病变患者血液中 eNOS合酶基因型多样性较正常
8、人常见。Cilen??lek I 等5在一项实验组为 172例增殖期糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)患者,对照组为 405例糖尿病但没有视网膜病变进行 eNOS基因的 VNTR a/b 多态性进行分析,发现携带基因型 为 4a/4a的个体比基因型 4b/4a和 4b/4b 的个体患 PDR的风险高 2.9倍。但佘重阳等6在 eNOS基因内含子的数目可变串连重复多态性一项研究发现,eNOS 基因 VNTR 4a/b多态性 4a/b基因型分布 DR组(bb 78.5%,ab 21.5%,aa0.0%)与 DWR组(bb 77.7%,a
9、b 21.6%,aa0.7%)相比差异没有统计学意义(2=0.88,P=0.643) 。在一项 eNOS基因 a/b 多态性与DR关系多数据的 Meta分析中,DR 发病总体易感性与 eNOS 基因 a/b 多态性无相关性,但在种族上分析中发现,eNOS 基因 a/b 多态性可能在非洲人群 DR起重要作用7。 有研究显示糖尿病合并视网膜病变和糖尿病无病变患者中发现 eNOS的基因多态性在第 4内含子中无显著差异性8。Li Q等9在一项以小鼠被敲掉 eNOS基因并被链脲霉素(streptozotocin STZ)诱导成糖尿病的试验研究中,发现 eNOS介导内皮衍生的 NO的缺乏,伴随 iNOS的
10、活化,可以产生更多 NO,当遇到活性氧时,可以产生高度活性的氮物质,导致氧化应激,和加速的视网膜病变。 3 eNOS 在 DR眼部表现 糖尿病是一种以慢性高血糖为特征性表现的代谢性疾病,由于糖代谢紊乱可引起多系统、器官的损害。长期的高血糖刺激可引起眼睛多种组织的解剖功能及结构障碍。eNOS在眼球各层组织结构,如视网膜神经纤维和血管细胞、色素上皮细胞、虹膜等中均广泛存在,在其介导的血管舒张功能下降、血管通透性增加、炎症反应、内皮细胞脱落等病理损伤中起着重要作用。 3.1 eNOS 在 DR房水中特点 Sevsen Kulaks 等10在一 项前瞻性的研究中,对患有白内障的 35例增殖期 2型糖尿
11、病视网膜病变实验组与 35例年龄和性别匹配对照组研究中,发现增殖期糖尿病视网膜患者房水中 NO浓度与对照组有显著差异,然而增殖期糖尿病视网膜患者血清中 NO浓度与对照组无明显差异。已有研究表明羟基-L-精氨酸(HOArg)是生成 NO 底物。Hattenbach,L-0 等11在一项研究中发现,房水中 HOArg水平在非糖尿病和糖尿病受试者中比较,HOArg 在糖尿病患者中显示出显着更高的水平,眼内 NO产生的控制可能构成糖尿病性视网膜病变中的潜在治疗方法。 3.2 eNOS 在 DR白内障中的表现 研究发现多元醇代谢路径是糖尿病中并发白内障重要机制,糖尿病引起晶状体的高糖环境导致多元醇在晶状
12、体内蓄积引起糖性白内障。苏文成等12在研究糖尿病对白内障作用机制中,发现糖尿病合并年龄相关性白内障组房水中 NO含量较单纯年龄相关性白内障组高,有显著的统计学差异。 张筠等13在研究 NOS抑制剂(硝基左旋精氨酸甲酯L-NAME)对半乳糖白内障小鼠防治作用中,随机分为对照组、模型组、L-NAME 组 3个组,每组各 20只,模型组、L-NAME组给予 50%D一半乳糖溶液,L-NAME 组同时用 L-NAME滴眼液点眼。30 d 后摘除晶状体并行实验分析。与对照组比较,后两组 NO含量明显升高,模型组晶状体 NO含量较L-NAME组高,具有统计学意?x。在 NOS分析中模型组含量明显高于对照组
13、,L-NAME 组大鼠亦高于对照组,差异均有统计学意义。可能 eNOS通过房水在糖尿病患者中介导白内障的进展中有一定作用。 3.2 eNOS 在 DR玻璃体中表现 PDR 由于局部缺血缺氧致病理性血管在视网膜中生成,新生的血管脆性和稳定性都较生理性血管差,易导致视网膜病理性出血聚集玻璃体中,玻璃体血液机化,容易牵拉致视网膜脱离。以 18例PDR患者并发视网膜脱离行玻璃体切除术作为实验组,15例尸体和 3例黄斑裂孔眼行玻璃体切除术为对照组,发现实验组玻璃体中 NO含量较对照组高14。Diederen RM 等15通过 NO代谢途径中的底物来研究 NO在 PDR患者中作用,通过手术过程取患者玻璃体
14、来分析,发现 NO合成途径的底物精氨酸在 PDR组较对照组升高,有统计学差异。Gao L等16在研究 NO含量在 PDR患者玻璃体中病理改变,考虑到 NO生物活性半衰期较短,用硝酸盐间接来测量其含量。取 27例 PDR需行玻璃体切除术和 35例没有糖尿病但须玻璃体切除术玻璃体液分析,结果硝酸盐在 PDR组较对照组玻璃体含量高(41.174.09M vs. 15.220.86M,P=0.000001) ,有显著统计学意义,间接说明 NO在 DR中玻璃体病变有着密切关联。而病理性新生血管在 DR中常见,eNOS 可能在 PDR通过 NO的介导在玻璃体中高表达。 3.3 eNOS 与 VEGF在 D
15、R中关系 3.3.1 VEGF 在 DR中作用 DR 由于持续高血糖及其他相关因素的刺激,导致视网膜微血管发生一系列改变,以视网膜毛细血管网内皮细胞损害为主要病理改变。如视网膜微动脉瘤 、渗出、棉绒斑等,由于局部血管组织结构遭到破坏,导致视网膜缺血缺氧,进而促进新生血管的生成,而 VEGF作为促血管生成因子,在 DR演变中有重要作用。 Wakabayashi Y 等17在一项检测 52例 PDR行玻璃体切除术后 VEGF水平中,发现术后玻璃体和房水中 VEGF浓度升高与并发玻璃体出血和新生血管性青光眼有关。武淑玲等18在一项临床试验研究中,试验组为 40例 PDR,对照组为 40例年龄相关性白
16、内障外无全身其他疾病患者,分别检测玻璃体、房水、血浆中 VEGF、t-PA、PAI 浓度,发现 PDR组玻璃体、房水中 VEGF浓度较对照组升高,有显著差异。在一项印度人群中的研究中,探索 VEGF 与 eNOS 在DR和糖尿病不合并病视网膜病变作用,发现 VEGF的 5UTR和启动子区的多态性在 DR遗传中有一定作用8。 Abu El-Asrar AM19等在研究增殖期 DR患者玻璃体血管生成触发因素中,实验组为 34例 PDR患者,其中 23例患者并发视网膜脱离,13 例患者合并玻璃体出血,对照组为 15例孔源性视网膜脱离但没有合并增值性玻璃体视网膜病变,在行玻璃体手术过程中取 2组玻璃体进行分析,sVEGFR-2在实验组较对照组有明显升高。Maugeri G 等20在用人的 REP细胞在高糖的微环境中模拟糖尿病黄斑水肿细胞,发现 Pituitary adenylate cyclase-activatin