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1、厂房设施设备管理,徐小明,1、厂房管理,1、概述厂房用途、产量（规模）、建筑面积、位置*青霉素类厂房必须是单独的建筑物；头孢类、抗肿瘤类为单独厂房：如果和其他制剂公用建筑物时，应确认其排风口不得为其他制剂的空调进风口。2、审批材料 a、省、市相关部门批准的改建、扩建的批文 b、省级药监局咨询中心的审图要求、咨询内容,3、竣工图纸土建图、暖通图、电气图、给排水图纸其他要求：改动记录等申报要求图纸：人流图、物流图、工艺图、设备图、送风图、回风图、排风图4、厂房管理a、厂址选择、厂区布置以及周围环境检查要求(略)b、厂房防虫鼠的配置c、厂房分区：一般区、洁净区（普通洁净区、无菌洁净区） 依据：GMP
2、附录 注意事项：提高洁净要求时不得对原高洁净要求的区域产生污染。d、人、物分流（特殊的还要求有单独的废物通道），净化步骤；连锁设置 人、物分流：指净化后不得与非净化的相接触。,厕所,浴室,换鞋,脱外套,洗手,穿洁净工作服,空气吹淋室或气闸室,手消毒,非无菌产品、可灭菌产品生产区,非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序,厕所,换鞋,脱外衣,洗脸手腕,穿无菌内衣,空气吹淋室或气闸室,手消毒,不可灭菌产品生产区,不可灭菌产品生产区人员净化程序,脱内衣,穿无菌外衣,穿无菌鞋,手消毒,浴室, 注：虚线框内的设施可根据需要设置。 净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。 洁净区入口
3、处设置气闸室（缓冲室）或吹淋室。 气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开的设施。 洁净室工作人员超过五人时，应在空气吹淋室一侧设旁通门。 关于空气喷淋室的设置，其能够去除洁净服表面的粒子。但是需要定期测量其风淋口的风速。,非无菌药品生产物料净化程序,物料,外包装清洁处理室,气闸室或传递窗,物料暂存室,一般生产区,隔断,300，000级,100，000级,从一般区进入洁净区,物料净化系统、设施及程序非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。,物料,外包装清洁消毒处理
4、室,气闸室或传递窗,消毒缓冲室,一般生产区,隔断,10，000级,备料室,不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区，必须经物净系统-包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。其净化程序图：,物料,气闸室或传递窗,一般生产区,隔断,300，000级,100，000级,非无菌药品生产，物料从300,000级或100,000级洁净区，到一般生产区，必须经联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：,物料,气闸室或传递窗,一般生产区,隔断,10，000级
5、,缓冲室,不可灭菌药品生产用物料从10,000级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：,粉碎,称量,物料暂存间,辅机,缓冲,走廊,药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗（柜）。若采用气闸室，气闸室的出入门要联锁，防止同时开启。气闸室不得作人行通道。*不同洁净区域之间须有缓冲设施；万级传送设备不得穿越低级区：解决措施a、分段b传送装置在低级区e、工艺布局流程，要求顺畅、减少往返，不得将房间作为通道；功能间齐全 如图。,设备,f、给排水配给情况：无菌区不宜配制纯化水、饮用水*不同的水系统不得以任何方式互相联通。如图：a、泄漏；b、污染,纯化水,注射用
6、水,g、净化设施（详见下）h装修要求，包括门窗设置要求、墙壁、地面、天花；无泄漏密封要求。无脱落、易清洁。i、电气照明、噪声j、动力配给情况k、安全、消防新要求：申报材料必须有安全消防、环境保护、废气废水排放材料，符合国家法律规定，取得合格证明。其它：技术夹层：至少要粉刷 厂房维护：定期巡检、维护满足原要求,5、设施管理净化空调系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、无菌氮气系统其它：真空、配电、给排水系统,净化空调系统,净化：一般经过初效、中效、高效三级过滤器。（30万、10万级可以为亚高效）温湿度处理：通过表冷器、表面加热器、加湿器处理。（特殊低湿度要求的需用转轮除湿机）
7、净化系统的分开设计： a、运行班次或使用时间不同； b、生产工艺中有工序散发的物质或气体与其他工序的产 品质量有影响； c、对温湿度控制要求差别大； d、净化空调系统与一般空调系统。,前期洁净风管安装、漏风检查、风管材料及其连接等初期：运行调试 后期温湿度、压差、风速风量、粒子数、沉降菌、浮游菌（30万级以上） 流型测试(层流)；其他还有矢流。目前缺陷：a、不注意净化空调机组本身内部的清洁b、高效过滤器捡漏,高效安装示意图,风管,软管,高效过滤器,孔板,静压箱,墙体,A,B,C,检漏位置：A过滤器与静压箱之间；B框架与滤材之间；C滤材之间。检漏步骤：用粒子计数器，在距表面23cm处，以520m
8、m/s速度移动。检漏要求：上游测的0.5m尘粒3.5105pc/m3。大气尘粒浓度为107数量级，满足要求，见表。,来自洁净厂房设计规范2002,注：目前B类出厂也检测。D类以0.12m为准。,要求：A，B，C类出厂合格率的2倍；D类过滤器出厂合格率的3倍c、风速风量的测试d、高效过滤器压差测试的缺陷 更换依据：e、送回风口太靠近、除尘口无效果（靠近送风口、远离产尘点）f、污染泄漏：有孔洞相连的不同洁净区之间的洞口风速应大于0.2m/s。g、层流区域：风速不均匀度0.25，应增加门开启的状态下，测定距离门0.6m室内侧工作高度空气的含尘浓度。h、诱导泄漏：所有的连接处，防止未经过滤的空气通过墙
9、、天花板的接合处、裂缝处从外围进入工作区域。 恢复能力、粒子扩散试验i、动态测试：GMP要求定期监测，目前没有。,水系统： 要求：a、详细的系统描述b、设计的合格标准 c、系统流程图d、取样点位置、编号e、监控计划f、长期监控结果及数据表（主要是再验证中使用）g、偏差处理及系统可靠性评估,循环的几种模式：批量式：适用于产品价格昂贵的场合缺点：投资昂贵；无法保证无死角。,直流式：与批量式相比，用水量根据需要制 备。投资少，死角易避免。但验证要 求严格。,L6d(4d) 热循环为6d，冷循环为4d。,干管流速要求：1.53m/s目前缺陷：a、循环系统不宜配置除菌过滤器b、纯化水循环系统的消毒、注射
10、用水系统的灭菌（如：液体楼注射用水的储罐不耐压）c、循环系统的不密封（部分系统的储罐检修孔不密封）d、不循环管道过长e、阀门要求f、活性碳过滤器的消毒示意图：6d（4d）要求U型弯,取样点：关键点必须取样，但部分点不易取样，如配液罐处的点。,高纯气体、压缩空气,高纯气体（无菌氮气）：管道材质为内部电抛光的304不锈钢或316L不锈钢。高纯气体应设必要的取样点。 纯度99.999，露点低于-76，阀门宜为隔膜阀或波纹管阀； 纯度99.99，露点低于-60，阀门宜为球阀。干燥压缩空气：露点-70，管道材质为内部电抛光的304不锈钢或316L不锈钢；露点低于-40，管道材质为304不锈钢或镀锌无缝钢
11、管，阀门为波纹管阀或球阀。,6、设备管理,主要分为：前期管理、初期管理、后期管理SOP内容：设备档案管理规程、设备备品配件管理规程、设备编号管理规程、固定管线的标识管理规程、设备前期管理规程、设备使用维护管理规程、设备维修管理规程、设备润滑管理规程、设备更新与改造管理规程、设备事故管理规程、模具管理规程、设备验证管理规程。新增：设备点检/巡检。,前期管理：主要为设备论证选型、采购 安装调试： 同时做好备品配件管理 管道色标管理 档案管理 模具管理 编号管理初期管理：主要为验证后期管理：使用运行过程的监控点检 维修维护检查、润滑、清洁、紧固、调整、更换零件 检修方式预防维修定期维修 视情维修 改善维修 事后维修 类别日常维护点检/巡检 项修 （原来为小修、中修、大修三种，还有定期精度调整） 报废管理/更新管理 其他：事故管理,如何确认设备运行的稳定性？,TUTL 6 过程分为技术稳态和统计控制状态。Cp表示为过程能力指数。TU、TL分别为控制上、下界限，为质量特性分布的总体标准差。通过的分布状况，确定设备是否在控制状态下（稳态）工作。稳态后计算Cp值，确定过程能力。判定设备是否满足要求。,Cp,
