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1、执业药师考试辅导 药事管理与法规第 1 页第四章药品研制与生产管理药品研制与注册管理（46 分）药品生产管理（4）（一）药品研制与注册管理（46 分）药物临床试验的分期和目的* ：临床试验分为、期，各期临床试验的目的和主要内容如下：期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数为 2030 例。期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例
2、数应不少于 100 例。期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。根据不同的病种和剂型要求，病例数不得少于 300 例。期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数不少于 2000 例。生物等效性试验，是比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。一般为 1824 例
3、。一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验。（2）药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求* 实施药物非临床研究质量管理规范（为了保证药品非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性及可靠性。药物临床试验包括新药临床试验（含生物等效性试验）和上市后的期临床试验。药物临床试验必须实施药物临床试验质量管理规范（）药品注册和药品注册申请的界定*药品注册，是指国家药品监督管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请，包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。新
4、药申请* ，未曾在中国境内上市销售的药品，包括国内外均未曾上市的创新药和国外已上市但未曾在我国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，虽不属于新药，但药品注册按照新药申请的程序申报。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后只发给药品批准文号，不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。仿制药申请* ，现行药品注册管理办法的仿制药申请，是指生产国家药品监督管理部门已批准上市的，已有国家标准的药品的注册申请；但生物制品按照新药申请的程序申报。根据国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发201544 号），将药品分为新
5、药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。进口药品申请* ，是指在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口* 。进口分包装的药品也应当执行进口药品注册标准。进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大
6、包装规格执业药师考试辅导 药事管理与法规第 2 页改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。补充申请* ，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请* ，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。（2）药品注册管理机构*国家药品监督管理部门主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。省级药品监督管理部门受国家药品监督管理部门委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审查，并对试验现场进行核査。药品检验机构负责对注册药品进行质量标准复核
7、。关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016 年第 51 号）化学药品新注册分类共分为5 个类别：1 类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2 类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。（新药）3 类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。（首仿药）原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4 类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该
8、类药品应与原研药品的质量和疗效一致。（仿制药）5 类：境外上市的药品申请在境内上市。（进口药）（3）开展药品上市许可持有人制度试点国务院在十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。 国家药品监督管理部门允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。授权的试点期限为三年。（4）特殊审批的有关规定（新）国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。（转移到中国境内生产的）创新药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提
9、取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗疑难危重疾病的新药：防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，儿童用药，老年人用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需的创新药，治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药，申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请，临床急需且专利到期前 3 年的药品临床试验申请和专利到期前 1
10、年的药品生产申请。（5）药品批准文件*药品批准文号的格式为：国药准字 H（Z、S、J）4 位年号4 位顺序号，其中 H 代表化学药品， 代表生物制品，J 代表进口药品分包装。进口药品注册证证号的格式为：H（Z、S）4 位年号4 位顺序号；医药产品注册证证号的格式为：H（Z、S）C4 位年号4 位顺序号，其中 H 代表化学药品，Z 代表中药，S 代表生物制品。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母 B。新药证书号的格式为：国药证字 H（Z、S）4 位年号4 位顺序号，其中 H 代表化学药品，Z 代表中药，S 代表生物制品。国家药品监督管理部门核发的药品批准文号、进口药品注
11、册证或者医药产品注册证的有效期为 5 年* 。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前 6 个月申请再次注册。执业药师考试辅导 药事管理与法规第 3 页药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省级药品监督管理部门报告。（6）新药监测期*根据保护公众健康的需要，可以对批准生产的新药品种设立不超过 5 年的监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家药品监督管理部门将不再受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。务院药品监督管理部门*组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品
12、进行再评价。药品管理法实施条例第 41 条规定，国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件* 。国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书* 。已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。*（二）药品生产管理（4）药品生产许可的申请
13、和审批*开办药品生产企业，须经企业所在地省级食品药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。开办药品生产企业，应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策* 。同时具有开办药品生产企业必须具备的条件* ：具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验*的机构、人员以及必要的仪器设备；具有保证药品质量的规章制度。省级食品药品监督管理部门应当自收到申请之日起 30 个工作日内，作出决定。药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的，应按规定办理药品生产
14、许可证 * 新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起 30 日内，按照规定要求申请药品生产质量管理规范认证。（2）药品生产许可证管理药品生产许可证分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年* 。药品生产许可证有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前 6 个月，按照规定申请换发药品生产许可证。药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销药品生产许可证，并通知工商部门。药品生产许可证遗失：药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登
15、载遗失声明之日起满 1 个月后，按照原核准事项在 10 个工作日内补发药品生产许可证。新版的药品生产许可证自 2016 年 1 月 1 日起启用，有效期与原证一致，药品生产许可证编号格式为“省份简称四位年号四位顺序号”。新版药品生产许可证载明编号、企业名称、分类码、注册地址、生产地址和生产范围、社会信用代码、法定代表人、企业负责人、质量负责人、有效期、发证机关和签发人，日常监管机构、日常监管人员和监督举报电话。落实监管责任，接受社会监督。分类码是对生产范围进行归类的英文字母串。大写字母用于归类产品类型（包括药品的类型和非药品执业药师考试辅导 药事管理与法规第 4 页的类型），其中药品的类型还需进一步以小写字母区分其原料药、制剂属性。大写字母有 H（化学药）、Z（中成药）、S（生物制品）， T（按药品管理的体外诊断试剂）、Y（中药饮片）、Q（医用气体）、F（药用辅料）、J（空心胶囊）、C（特殊药品）、X（其他）。小写宇母有 a（原料药）、b（制剂）。列在药品的类型字母之后。2.药品生产许可证的变更药品生产许可证的变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更，是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。登记事项变更，是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。（1）变更药品生产许可证许可事项的，
