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1、新生儿胆红素脑病,汉中市铁路中心医院略阳医院李慎晔2012年11月20日,胆红素脑病的背景资料1,早在1847年Hervieux首次描述了重度黄疸的新生儿尸检时发现脑基底节黄染，1875年Urth观察到临床上的脑病与胆红素的升高和病理上中枢神经系统特殊区域黄染有关。1904年，chmorl将这种脑基底节和不同脑干核的黄染命名为核黄疸( kernicterus )，并描述脑部黄染有两种形式:一种是在脑膜、脑脊液及脑室周围弥散性黄染，另一种是黄染完全局限在脑核区域。 胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)是描述胆红素毒性所致的基底节和不同脑干核损伤的中枢神经系统表现，以往习
2、惯将胆红素脑病与核黄疽名词互换应用。2004年美国儿科学会（AAP )修订新生儿高胆红素血症临床诊疗指南，为避免在文献中混淆及取得一致性，AAP建议“急性胆红素脑病”用于描述出生一周内的新生儿由于胆红素毒性所致的急性临床表现，“核黄疸”用于描述胆红素毒性所致的慢性和永久性表现。 除了典型的胆红素脑病，胆红素还可以引起其他形式的轻型神经系统损伤，可以表现为一个或多个系统功能障碍，称为胆红素引起的神经功能障碍( BIND) . BIND可以表现为认知、学习、运动障碍或者仅表现为耳聋或听觉障碍如听神经病，高胆红素血症所致的认知障碍可能与其听觉障碍相关。,胆红素脑病的背景资料2,近年来核黄疽虽然罕见，
3、但仍有发生。Johnson和Brown回顾美国近30年有41例发生核黄疸。其中31例发生在1990年后，而且近期报道的病例很多是健康的、母乳喂养的足月儿，并指出此与住院时间缩短有一定关系,胆红素脑病的病理生理,胆红素脑病死亡的足月儿尸检证实胆红素在脑的沉积有特定的分布，最常受累的区域是基底节，尤其是苍白球和丘脑下核、海马沟、红核、动眼神经核、膝状体，还可累及一些脑干核，包括下丘、前庭、耳蜗及下橄榄体核、小脑尤其是齿状核和蚁部核。其他如脊髓前角、延髓、大脑半球的白质、灰质均可受累。黄疸婴儿尸检还显示主动脉、胸水、腹水甚至整个内脏黄染。除非发现细胞学变化，否则黄染通常不被认为是组织损害的征象。胆红
4、素可与成熟神经元的神经节苷脂和磷脂相结合，损害神经元神经元。坏死是出生7-l0天后组织病理学主要特征，绝大多数坏死分布与胆红素沉积分布一致。神经元损伤严重的区域包括基底节、脑干动眼神经核、听神经核，这些区域的受累可解释胆红素脑病的某些临床后遗症。病变部位的选择性可能与神经细胞的酶系统成熟度有关。未结合胆红素( UCB)对脑细胞有毒性作用，特别是生理上最活跃的神经细胞，因此种细胞的能量代谢较大。新生儿期在生理及生化代谢方面以基底核神经细胞最为活跃，耗氧量及能量需要均最大，故基底核最易受损。,胆红素脑病的发病机制,1.胆红素进入脑内未结合胆红素进人脑并造成脑损伤的机制尚不清楚。目前认为有多种机制:
5、胆红素的产生超过血液与组织间的正常缓冲能力;胆红素联结白蛋白或其他蛋白的能力发生改变;血脑屏障(BBB)的破坏增加了中枢神经系统对胆红素的通透性;其他因素。游离胆红素与白蛋白联结:未结合胆红素是无极性和脂溶性的，在血浆中的溶解性极低，与血清白蛋白紧密但可逆地联结和运输，未联结或松散联结的部分(即游离胆红素)更容易穿过BBB，与脑细胞联结，聚集并通过生物膜，引起细胞损伤，因而理论上游离胆红素水平是胆红素毒性最直接而且最敏感指标。血浆白蛋白与胆红素联结能降低胆红素对神经细胞的毒性 。早产儿和低出生体重儿白蛋白联结能力较足月儿显著降低，且其血清白蛋白水平常较低，因此极少能够有效联结胆红素。任何增加游
6、离胆红素、降低白蛋白浓度或其联结能力的因素均可增加脑组织内游离胆红素水平，游离胆红素进人脑并与细胞膜结合产生胆红素毒性，而增加白蛋白可减轻胆红素的毒性。降低胆红素与白蛋白联结的药物(如磺胺异A,p、水杨酸等)可增加胆红素脑病的危险性。,胆红素脑病的发病机制,胆红素与白蛋白联结的影响因素：未结合胆红素在血浆中主要以与白蛋白联结胆红素形式(z _)存在，仅有很少部分以游离胆红素形式存在 。当白蛋白与胆红素联结力降低(如LBW儿、低氧血症、低血容量、高渗血症、高热、高碳酸血症等病理状态下)时，或当白蛋白胆红素联结量减少(如游离脂肪酸、水杨酸盐、磺胺类、叫噪美辛、苯甲醇及某些头抱类等竞争性联结物在体内
7、增多)时，均可影响白蛋白胆红素联结力，导致体内游离胆红素水平增高。国外有学者认为游离胆红素20.0umol/I_(1.17mg/dl)是发生胆红素脑病的危险临界值。还有学者在进行体外细胞培养时发现白蛋白可以保护脑细胞免受胆红素的毒性作用。患病的足月儿和早产儿的胆红素与白蛋白的联结能力降低，且这些患儿的血清白蛋白浓度常较低，因此与健康足月儿相比，患病的足月儿和早产儿即使胆红素水平较低，其发生胆红素脑病的危险性也较高。组织摄取胆红素的速率依赖于胆红素与白蛋白的联结力和pH，己知酸性增加时胆红素的溶解性降低，组织摄取和沉淀增加,胆红素脑病的发病机制,血脑屏障通透性:BBB是存在于脑毛细血管内皮和脑实
8、质间的屏障;它限制了某些物质进人中枢神经系统。脉络丛是血液与脑脊液之间的屏障。BBB由紧密联结的内皮细胞连续排列组成，限制细胞间弥散。正常BBB阻止大量水溶性物质、蛋白质和大分子的渗透，但可渗透低分子量的、未与白蛋白紧密联结的脂溶性物质。大分子如白蛋白不能透过BBB，但当输注高渗溶液时BBB可以渗透。在未成熟儿、足月儿缺氧窒息、脱水、高热、高渗血症、高血压、高碳酸血症和脑膜炎、败血症等病理状态下，BBB开放，此时不仅游离胆红素、未结合胆红素可以通过BBB，白蛋白联结胆红素复合物、结合胆红素也可通过BBB.细胞保护作用：:近来研究提示P一糖蛋白(P_g1Y_coprotein, P-gp)是脑毛
9、细血管内皮细胞和BBB的星形细胞上的ATP依赖的血浆膜转运蛋白，广泛作用于各种底物穿过生物膜。未结合胆红素是P-gP的一个作用底物，P-gl能限制亲脂性物质的通过，可在限制胆红素进入中枢神经系统中起保护作用。2.胆红素在细胞水平的毒性：胆红素如何产生细胞水平的毒性作用也存在争议。有几种假说:经细胞膜的脂质穿过到亚细胞器(如线粒体)的脂质，干扰能量代谢;与特异的膜、细胞器或细胞质蛋白结合，抑制其功能;损伤和直接干扰DNA功能。,临床表现,胆红素脑病患儿黄疽多较严重，全身皮肤钻膜呈重度黄染，血清胆红素常在342.2umol/L (20mg/dl)以上，早产儿可发生在较低的胆红素水平时，尤其是有高危
10、因素者。胆红素脑病多见于出生后1周内，最早可于出生后1-2天内出现神经症状。溶血性黄疽出现较早，多发生于出生后3- 5天。未成熟儿或其他原因所致者大多见于出生后6-10天。先天性葡萄糖醛酞转移酶缺乏症所致的胆红素脑病多发生于出生后2-5周。发生胆红素脑病的血清胆红素阈值依日龄而异，足月儿多在342.2-427.5umo1/L( 20-25mg/dl)以上。当早产、窒息、呼吸困难或缺氧、严重感染、低白蛋白血症、低血糖、低体温、酸中毒或体重低于1.5kg时，血清胆红素低于临界值亦可发生胆红素脑病。一般可于重度黄疽高峰后12 -48小时出现症状。,临床表现,胆红素脑病的典型症状，以往将胆红素脑病分为
11、4期:警告期、痉挛期、恢复期和后遗症期，现多将前三期称为急性胆红素脑病，第四期称为慢性胆红素脑病。急性胆红素脑病典型的急性胆红素脑病经历3个临床阶段。 第一阶段在生后前几天，反应略低下，嗜睡，轻度肌张力减低，活动减少，吸吮弱，轻微高调哭声。此阶段胆红素水平若能迅速降低，上述表现是可逆的。 第二阶段表现易激惹、哭声高调，拒乳，呼吸暂停、呼吸不规则、呼吸困难，嗜睡和肌张力增高。肌张力增高累及伸肌群，可呈角弓反张，可伴有惊厥，或有发热，系由于间脑受累所致。重症者可深度昏迷，甚至中枢性呼吸衰竭而死亡。此阶段出现肌张力增高者可发展为慢性胆红素脑病，如紧急换血可能逆转中枢神经系统改变。 第三阶段通常在1周
12、后，肌张力增高消失，转为肌张力减低。随即吸吮力和对外界反应渐渐恢复，继而呼吸好转，1 -2周后急性期症状可全部消失。,临床表现,慢性胆红素脑病急性胆红素脑病到慢性胆红素脑病即核黄疽的后遗症期有一个演变过程。慢性胆红素脑病的典型表现通常在1岁前，婴儿喂养困难，进而高调哭声和肌张力减低，但深膛反射增强，持续颈强直，运动发育迟缓。一般在6-7岁之前安静时肌张力低下，直到学龄期，转为肌张力增高。,急性胆红素脑病的主要临床特点,初期 轻度木僵（“嗜睡” ，“昏睡”） 轻度肌张力减低，运动减少 吸吮乏力，哭声高尖中期 中度木僵激惹的 肌张力变化不一致通常增高，有些出现角弓反张 喂养困难，哭声高尖极期 深度
13、木僵至昏迷 肌张力增高，有些出现角弓反张 不进食，尖声尖叫,慢性胆红素脑病的主要临床特点,锥体外系异常：特别是手足徐动凝视障碍：特别是不能向上看，即“娃娃眼”听力障碍：高频听力受损，听神经病变，或听觉不同步牙釉质发育异常:有绿色牙或棕褐色牙，门齿有弯月形缺陷 智力缺陷：仅少数智力发育迟滞,临床表现,典型的核黄疸后遗症由四联症组成:锥体外系运动障碍:表现相对持久或持续终身，主要表现为手足徐动，可早在生后18个月出现，也可晚至8-9岁。严重时手足徐动可妨碍四肢功能的发育。严重受累的儿童可有发音困难、表情怪异、流涎以及咀嚼和吞咽困难。听力异常:听力损害是胆红素神经毒性的一个突出表现，脑干听觉通路对胆
14、红素的毒性作用尤其敏感。通过病理研究及脑干听觉诱发反应(BAER)发现脑干损伤，特别是耳蜗核损伤，是听力丧失的主要原因。通常高频听力丧失最严重，在VL-BW儿可引起感觉神经性听力丧失。眼球运动障碍:表现为眼球转动困难，特别是向上凝视受限，常呈“娃娃眼”，提示神经损害发生在动眼神经核的上一水平。牙釉质发育异常:有绿色牙或棕褐色牙，门齿有弯月形缺陷，由于釉质发育不全所致。 胆红素毒性的这些后遗症也可发生在新生儿期从未出现过急性胆红素脑病的婴儿。另外，早期流行病学研究提示有些新生儿可有亚临床型胆红素脑病的后遗症，如仅表现轻度运动功能障碍和(或)认知功能异常。 3.早产儿胆红素脑病的特点尸检已证实低胆
15、红素水平的早产儿也可有核黄疽的病理改变，但在随访中少有典型的核黄疽表现。在新生儿期也无胆红素脑病的特异表现。以往研究证实听觉损害是胆红素神经毒性最敏感的指标，是低胆红素的早产儿胆红素脑病的主要表现。与足月儿不同，锥体外系异常少见。一方面原因是早产儿很轻的高胆红素血症即得到了积极的治疗;另外，可能与早产儿中枢神经系统发育不成熟有关。与足月儿相比，早产儿对胆红素的通透性和代谢存在差异，早产儿的脑可通过重塑或修复来代偿。,诊断,出生后1周内的新生儿，有重度高胆红素血症，尤其存在早产、溶血病、缺氧、酸中毒、感染等高危因素，在黄疽高峰期出现神经系统异常表现时，应考虑胆红素脑病。急慢性胆红素脑病的诊断可通
16、过磁共振影像确定。MRI 表现T1和T2加权像都可见到苍白球对称性的高强度信号是胆红素损害最具特征性的改变。,预防和治疗1,早期干预治疗是防止重症新生儿高胆红素血症的发生和预防胆红素脑病的要点。光照疗法、换血疗法和药物疗法均能降低血清胆红素。输注白蛋白或血浆可减少游离胆红素。及时治疗窒息、低血糖、酸中毒和感染可减少未结合胆红素发展成胆红素脑病的危险J胜。对生后72小时内出院的新生儿应及时(出院48小时)随访预防重症高胆红素血症的发生。宫内诊断和治疗新生儿溶血病是防止胆红素脑病发生方法之一。对新生儿高胆红素血症，必须及早进行处理，以防止其发展成胆红素脑病。,预防和治疗2,1.产前预防做好产前检查
17、和宣教工作，尽量预防早产和难产。预防孕妇感染、治疗孕妇疾病，对疑有溶血病史者，可监测孕妇血清抗体滴定度、置换血浆、服用苯巴比妥、做好换血应有准备。临产前不可滥用维生素K及磺胺类等药物。2.产后预防 (1)新生儿尤其是早产儿不宜使用维生素K3,磺胺类、水杨酸盐、吲哚美辛等药物。因此，当早产儿需应用吲哚美辛关闭动脉导管时，应确保胆红素在安全水平下使用。预防新生儿感染不宜用磺胺异嗯噢或某些头孢类等药物。(2)若黄疸发生早，进展快者密切监测血清胆红素水平，达光疗指标应及早给予治疗，必要时给予血浆或白蛋白以减少游离胆红素通过BBB的危险性。 (3)合并症的诊治:当存在低氧血症、低血糖、酸中毒时，可影响BBB通透性，需及时纠正，避免或减少因高胆红素血症发展成胆红素脑病的危险性。,
