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1、 Caspase-14 在细胞凋亡及皮肤屏障中的作用浙江大学竺可桢学院 2011 级人文社科 1102 班黄轶然学号 3110104570摘要：Caspase-14 是 Caspase 家族中的新成员，诸多针对其的相关研究尚处于探索阶段，因此对 Caspase-14 的深入了解和研究具有极其重要的意义。本文简要阐述了 Caspase-14 在细胞凋亡及皮肤屏障中的作用的新近进展。关键词：Caspase 家族；Caspase-14；细胞凋亡；皮肤屏障； 自从确定 CED -3 在线虫细胞凋亡中的作用以后，从哺乳动物中分离同源基因成为了一个热点研究领域。1993 年，Miura 等首先发现哺乳动物
2、的白细胞介素-1 转化酶 (interleuhn-1convertingenzyme，ICE) 与 CED -3 同源，并证实了ICE 在哺乳动物细胞凋亡中的作用。在以后的几年中，有十几种 ced-3 同源基因被发现。1996 年，这些同源基因被命名为半胱氨酸天冬氨酸酶(Caspase)家族，即半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（cysteinyl aspartate-specific proteinases)家族，并对其家族成员按发现顺序统一命名。Caspase 是指(ICE)/CED-3 半胱氨酸蛋白酶家族,目 前有 14 个基因被证实属于 Caspase 家族,包括 Caspase-1Casp
3、ase-14（详见表 1）, 其中来源于人类的有11 种；Caspase-1Caspase-10、Caspase-13 ，而 Caspase-11、Caspase-12 具有种属特异性，仅存在于鼠中。Caspase-14 是在鼠中被发现的，属于 Caspase 蛋白酶家族，其 mRNA 的翻译片段总长度约为 24 kb，共编码 257 个氨基酸，鼠和人类 Caspase-14 的 DNA 序列相似度为 83同源 1。Caspase 蛋白酶家族具有以下共同特征：均为天门冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶；均含有保守的QACRG 五肽序列；常以异构体的形式存在。Caspase 蛋白酶通常以无活性的蛋白酶原
4、前体形式在细胞浆内合成和分泌，家族中的成员分子量大小不同，范围约为 3050 kd，包括 NH-2 末端、大亚基和小亚基等 3 个结构域。但是Caspase-14 缺乏家族中其它成员都具有的 NH2 末端区域 2。Caspase-14 是在1998 年由三个课题组同时报道，其中两个课题组证实 Caspase-14 表达具有皮肤特异性。人类的 Caspase-14 定位于染色体 19p13.1，其分布极具皮肤特异性，主要分布于表皮角质层和颗粒层，也可见于毛囊和皮脂腺。在皮肤外组织中，Caspase-14 表达仅可见于口腔黏膜上皮，眼脉络膜上皮，大脑脉络丛，胸腺hassall 小体以及人胎盘组织的
5、滋养层 3。Caspase-14 是 Caspase 家族的一员，在人体主要分布于表皮，其它组织中少见。本文拟对 Caspase-14 与细胞凋亡、及其主要参与的表皮细胞终末分化及皮肤屏障形成的相关研究进行简要的总结。表 1. Caspase 家族各基因的功能与底物特异性总结序 号 原 名 功 能 底物特异性caspase-1 ICE 起始凋亡炎症反应 WEHDcaspase-2 ICH-1 起始凋亡反应 DEXDcaspase-3 CPP32，Yama，apopain 执行凋亡反应 DEXDcaspase-4 ICErel-，TX，ICH-2 起始凋亡炎症反应 WEHDcaspase-5 I
6、CErel-，TY 起始凋亡炎症反应 WEHDcaspase-6 Mch-3 执行凋亡反应 (I/L/V)EXDcaspase-7 Mch3， ICE-LAP3，CMH-1 执行凋亡反应 DEXDcaspase-8 FLICE，MACH，Mch5 起始凋亡反应 (I/L/V)EXDcaspase-9 ICE-LAP6，Mch6 起始凋亡反应 (I/L/V)EXDcaspase-10 Mch4 起始凋亡反应caspase-11 ICH-3 起始凋亡炎症反应Caspase-12 起始凋亡反应caspase-13 ERICEcaspase-14 MICE(Mini-ICE)注：W 为色氨酸，E 为谷
7、氨酸，H 为组氨酸，D 为天冬氨酸，I 为异亮氨酸，L 为亮氨酸，V 为缬氨酸，X 为任何氨基酸。1 Caspase-14 与细胞凋亡细胞凋亡（Apoptosis ）是细胞由基因控制的有序死亡，又称为程序性细胞死亡。细胞凋亡的特征表现为，细胞首先变圆，随即与临周细胞脱离，失去微绒毛，胞浆浓缩，内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合，核染色体质密度增高呈半月形，并凝聚在核膜周边，核仁裂解，细胞膜内陷，自行分割为多个外有膜包裹，内涵物不外溢的凋亡小体。Caspase 家族是细胞凋亡程序中一类关键的同源半胱氨酸蛋白酶，可自发激活或通过相似的特异性酶级联反应而活化。与其他短序列结构域Caspases（Casp
8、ase-3,-6,-7）相比，Caspase-14 更倾向于大结构域的 Caspases，如 Caspase-1,-2,-4,-8,-10。虽然其不能象 Caspase-3、-6、-7 被凋亡信号激活，但是 Caspase-14 的过表达能诱导人类乳癌细胞 MCF7 的凋亡 7。Caspase-14 的结构与功能提示其位置可能介于启动酶和效应酶之间，是一个过渡的下游Caspase，其诱导细胞凋亡的信号通路尚未明确，需要进一步探索。von Mering等在细菌性脑膜炎小鼠脑组织中，发现 Caspase-6, 7,11 mRNA 表达在感染后的6 h 上升，Caspases-1,-2,-8,-12
9、 mRNA 则在感染后的 12 h，Caspase-14 mRNA在 18 h ，Caspase-3 mRNA 在感染后的 24 h 后上升 8。这进一步说明Caspase-14 的位置在 Caspase-3 之前。同时，Krajewska 等 9采用犬短暂全脑缺血模型，即心搏停止复苏研究调控凋亡蛋白的表达和蛋白酶解加工，也检测到Caspase-14 蛋白在脑神经元和胶质细胞及其他组织中存在分布， Caspase-6,-8,-10,-14 先于 Caspase-3 被激活。进一步研究发现犬海马局部缺血诱导后，32-kDa Caspase-14 酶原快速从海马区衰竭，这些结果说明了 Caspas
10、e-14 在脑组织局部缺血- 再灌注损伤中存在被激活的蛋白酶解表达过程，从而参与脑神经的凋亡。2 Caspase-14 与皮肤屏障组织除了分布具有组织特异性外，Caspase-14 还具有以下特异性：过度表达时不能自我分解为大亚基和小亚基，大小亚基解离的位点与其它 Caspase 不同，过度表达不引起细胞凋亡。尽管 Caspase -14 与家族中的其它成员具有相似的结构域，但其并不被经典的凋亡信号激活。相反，Caspase-14 主要功能是参与了角质形成细胞的终末分化。以往研究证实，Caspase 家族中 Caspase-3 和Caspase-14 在维持表皮的稳态平衡中发挥重要作用。Cas
11、pase-3 在紫外线辐射形成晒伤的细胞的过程中可以被激活，主要在角质形成细胞凋亡过程中发挥作用。而角质形成细胞特有的 Caspase14 主要功能是参与了细胞终末分化，形成完整角质层，发挥皮肤屏障的作用。大量研究指出 Caspase-14 的表达主要集中在参与屏障组织形成的细胞中。Caspase-14 参与表皮分化，既往研究证明其在皮肤中大量表达，集中于分化的角质化细胞，形成表皮障碍组织。局部细胞程序性死亡-即角化作用涉及了Caspase-14 的表达，这种独特的细胞死亡模式有别于凋亡和炎症性过程。但角化也可被看作是从凋亡中发展出来的一种过程，因为它们都是细胞程序性死亡的形式 10。终末分化
12、和凋亡存在许多共同特点，比如细胞核和细胞器的消失、细胞形状的改变、以及转谷氨酰胺酶和蛋白酶的激活 11。如 Koenig U 等的研究表明，皮肤的终末分化涉及 Caspase-14 的剪切，40%的肺鳞状上皮细胞癌、22%的乳腺癌以及 80%的子宫颈癌表达 Caspase-14。免疫组织化学法指出 Caspase-14集中在坏死部位进行分化的区域 12。有文献报道 13，在 Caspase-14 基因敲除的小鼠中，角质层丝聚合蛋白（Filaggrin，FLG）表达显著减少，经皮水分丢失增加，角质层明显变薄，纹理增粗，这证实了 Caspase-14 不但可以促进表皮细胞终末分化，并且在角质层水合
13、作用中发挥关键催化作用，以维持皮肤屏障的稳态。同时，有研究也观察到Caspase-14 基因敲除小鼠对中波紫外线（UVB ）的防护能力下降，UVB 照射后，表皮细胞凋亡显著增加。Krajewska 等 14 检测了 Caspase-14 在临床常见肿瘤组织中的表达。结果发现：在宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌中，Caspase-14的表达与正常组织相比显著降低，并且 Caspase-14 表达的下降程度与肿瘤组织学分级相关。越是分化不良的肿瘤组织细胞，Caspase-14 表达越低。但是，比较特殊的是，乳腺导管癌与其它肿瘤不同，无论是原位还是侵袭性的导管癌，Caspase-14 的表达均比正常组织
14、高。Yoo 等 15检测了 Caspase-14 基因突变与肿瘤发生的关系。在 345 例肿瘤患者中采用 SSCP 进行了研究分析，这些患者包括 105 例结肠癌、60 例胃癌、60 例乳腺癌、60 例肝癌和 60 例肺癌。结果仅在2 例结肠癌患者中检测到 Caspase-14 基因突变，表明虽然 Caspase 的表达变化与肿瘤发生显著有关，但是其基因位点突变与肿瘤的发生并无密切相关。3 小结Caspase-14 是 caspase 家属中的新成员，可引起凋亡。此外，Caspase-14 分布具有特异性，主要功能是参与表皮细胞的终末分化及皮肤屏障的形成。通过研究若能明确 Caspase-14
15、 表达的分子调节机制并进行有效调节，不但可以改变表皮的角化异常，还可以有效的保持角质层水分，恢复皮肤屏障。进一步通过运用分子药理学调节 Caspase-14 的表达，在治疗皮肤病以及延缓皮肤老化中具有广阔前景，对新的抗老化药物及化妆品研发具有重要意义。参考文献1. Eckhart L,Ban J,Fischer H,et alCaspase 14:analysis of genestructure and mRNA expression during keratinocyte differentiation JBiochem Biophys Res Commun,2000,277:655659
16、2. Kuechle MK,Predd HM,Fleckman P,et alCaspase14,a kera-tinocyte specific Caspase:mRNA splice variants and expression pat-tern in embryonic and adult mouse JCell Death Differ,2001,8:8688703. Kam DW,Charles AK,Dharmarajan AMCaspase14 expression inthe human placenta JReprod Biomed Online,2005,11:2362434. Hu S,Snipas S J,Vincenz C,et al.Caspase-14 is a novel developmentally regulated protease
