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1、第二十一章中药制剂的稳定性,第一节 概述第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法 第三节中药制剂的稳定性考察方法第四节中药固体制剂的稳定性第五节包装材料对制剂稳定性的影响,大纲要求,1、掌握：中药制剂稳定性的考察方法及有效期的求解。 2、熟悉：影响化学反应速度及影响中药制剂稳定性的主要因素，常用的稳定化措施，湿度加速实验与光加速实验。 3、了解：研究药剂稳定性的意义，包装材料与药剂稳定性的关系。,第一节 概述,一、中药制剂稳定性研究的意义1.含义 指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。2.意义、目的（1）保证用药安全和疗效可靠；（2）保证质量恒
2、定；掌握质量随时间变化规律，为生产、包装、贮存与有效期确定提供依据；（3）减少经济损失。,二、中药制剂不稳定性的类型(研究范畴)与引起的后果1.化学不稳定性 指药物水解、氧化、聚合等化学反应。 后果：含量(或效价)下降，色泽变深，产气或新的物质，导致制剂变质。2.物理学不稳定性 指制剂的物理性能发生变化。 后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块，乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸湿，片剂崩解时限延长等。,3.生物学不稳定性内在：活性酶作用，成分酶解。外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。三、 研究现状 80年代初，液体药剂 影响因素实验、有效期预测、加速实验与长期稳定性实验；
3、 复方制剂稳定性； 药物降解机理研究。,第二节 影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法一、影响中药制剂稳定性的因素（一）内在因素-成分化学结构的不稳定性 药物的化学降解与结构密切相关。 1.水解水解反应：离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解，不引起分子结构改变。分子型水解：引起分子结构改变。,（1）酯类药物水解酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。 结构表达式： R-COOR1 水解H2O RCOOH+HOR1a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类； 如亚硝酸乙酯；氯化乙酰胆碱b.比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂(如注射剂),盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。酯类水解pH下降
4、，故酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。如硝酸毛果芸香碱有内酯结构，可以产生水解。,水解难易与R基的大小与空间位阻有关， R大则不易水解水溶液注意PH值的调节：偏碱性易水解，碱性愈强，水解愈快如硫酸阿托品：PH2.86，4个月内稳定；PH7，3周降解90%其最稳定的PH即PHm 3.53.7穿心莲内酯： PH7时水解极其缓慢，PH近10时，内酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异构化、树脂化等反应。,（2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。多数也在碱中更易水解结构表达式：R-CONR 1R 2 水解H2O RCOOH+HNR 1R 2
5、举例：麦角新碱，易水解与氧化 青霉素（-内酰胺）也属此类 宜调PH3.04.0且通N2 （3）苷类水解 在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。 如：苦杏仁苷野樱皮苷+glu 杏仁腈+gluHCN。（酶解）,2.氧化通常在大气中氧的影响下缓慢进行。后果：含量降低，颜色加深，沉淀，产生有毒的物质，严重影响制剂的内在和外观质量。在碱中更不稳定。（1）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温时能自发引起的氧化反应。 需少量的氧就可以引起，光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化反应。（2）易氧化类型a.酚羟基或潜在酚羟基：如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。,吗啡：水溶液氧化后变色并沉淀，在碱或中性中，室温
6、下很快变质；在酸中相当稳定，其(pH)m为4.0。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗啡溶液的稳定性。 毒扁豆碱：具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中氧化更迅速。 黄芩苷：在一定的温度和湿度下，酶解成苷元。黄芩苷元是5、6、7邻位三羟基结构，呈黄色，在空气中易氧化而变绿。,b.不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应而变质。 如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成树脂状物，影响制剂质量。 又如Vit C的氧化c.芳胺类：如对氨
7、基水杨酸,3.其它（1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子 原白头翁素 双聚合白头翁素。 原白头翁素有杀虫、抗菌活性，是威灵仙的主要成分之一，室温下为淡黄色油状液体，加热或久置易发生双聚合，生成白头翁素(针晶或棱晶)。 又如：鱼腥草中挥发性有效成分癸酰乙醛（黄色油状液体）在空气中易聚合生成不溶性固体（无抗菌活性）。,（2）异构化：分子结构中有不对称碳原子，如莨菪碱（左旋体）在热、PH影响下生成右旋体，散瞳作用仅为左旋体的0.040.05。其混合物(外消旋体)即阿托品，散瞳作用约为左旋体的12，其他药理作用也减弱。因此药典规定颠茄流浸膏的浓缩温度不得超过60。 （3） 脱羧：普鲁卡因水解产物对
8、氨基苯甲酸，可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。（4）变性：酶类、蛋白质类。,（二）制剂工艺的影响 不同剂型，稳定性不同；制备工艺不同，稳定性也有的差异。1.浸提： 1）煎药器：金属离子的影响。 2）溶剂：水质硬度较大（钙、镁离子），与银花、大黄等药材中的成分呈色并产生沉淀反应。 3）温度：高温提取无效物质较多，稳定性（澄明度）较差。 还可能导致某些成分的分解。 如大黄蒽醌苷、柴胡皂苷等2. 后续工艺：浓缩、干燥等的温度、压力控制不当，也引起有效成分的破坏。,（三）水分 水是化学反应的媒介药物暴露于空气中，吸附水蒸形成液膜，化学反应即在液膜
9、中进行。故空气相对湿度（RH）与药物的吸湿性（CRH）十分重要 d=K0V 式中，d为一日的降解量；K0为表观零级速度常数；V是固体药物中水的体积。,有关名词：（1）绝对湿度：每单位重量干空气中的水蒸汽重量。（2）相对湿度：空气中水蒸汽的相对饱的程度，其定义为： 相对湿度%=空气中绝对湿度/同温度下饱和湿度100 =空气中水蒸汽分压/同温度下自由水的蒸汽压100（3）CRH（临界相对湿度）：提高相对湿度到某一值时，吸湿量迅速增加时的相对湿度。,（三）空气中的氧 分子失电子称氧化 氧化是常见药物降解反应。 常在大气中氧的影响下缓慢进行，称自动氧化。常为游离基的链反应，分为3步，如药物分子RH、链
10、引发：RH 光、热激发 R +H、链传播： R +O2 ROO （过氧化根） ROO +RH ROOH+R 金属离子催化此过程、链终止：ROO无活性产物：游离基抑制剂，终止链反应或二个游离基结合为非游离基而终止光、热、氧或金属离子加速游离基生成,（四）温度Vant Hoff经验规则：温度每升高10反应速度增加24倍。Arrhenius指数定律定量描述温度与反应速度关系。（实验） （五）pH 液体制剂在某一特定的pH范围比较稳定。 酸或碱使某些反应的速度增大。专属酸、碱催化反应中，pH影响反应速度常数k而影响制剂稳定性。,以H+或OH-为催化剂的反应，称为专属酸碱催化反应。其水解速度主要由pH值
11、决定，pH值对速度常数K的影响可用下式表示： KK0+KH+H+ KOH-OH 上式中，K0表示水分子的催化速度常数，KH+和KOH分别表示H+或OH离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸性化，上式可表示为 KKH+H+ ，同时取对数： lgKlgKH+-pH (pH=-lg H+ ) 以lgK对pH作图得一直线，斜率为-1。,(2) 在pH较高时，主要由碱催化，则上式表示为 KKOH-OH ， 同时取对数： lgK=lgKOH+ lg OH lgK=lgKOH+lgKw+pH 以lgK对pH作图得一直线，斜率为1。 根据上述动力学方程可以得到反应速度常数的对数与pH关系的图形，称为pH-
12、速度图。pH-速度图有各种形状. 如v形图， pH-速度曲线最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。,Kw为水的离子积，即Kw=H+OH-,OH- = Kw/H+,pH速度图,lgk,pHm,药物的氧化作用通常也受H+或OH-的催化，这是由于一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值可用醌与氢醌的例子说明：根据Nermst方程,式中以Q代表醌，为氧化型；HQ代表氢醌，为还原型；E为实际氧化-还原电位；E0为标准氧化-还原电位；n为氧化型变为还原型获得的电子数目。 由上式可以看出，氢离子浓度增加，还原型不易变为氧化型，故还原型药物在pH较低时(如pH值34)比较稳定。 如丹参酮A在水中极易
13、转化为醌式结构，可接受来自水中的氢而还原为氢醒，然后再将氢传递与反应分解产物，而本身又被氧化成醌、分解产物被还原成烷烃类。醌类化合物的氧化-还原电化受H+的直接影响，故推测，控制pH可提高丹参酮A的稳定性。,（六）光线光可提供发生化学反应所必须的活化能(光化反应):酚类氧化、变色酯类水解、挥发油的聚合。 不同波长的光线具不同的辐射能量，单位是光子，与波长成反比。,光照稳定性试验方法：1普通贮存条件的光照（留样观察）2. 人工强光源照射的加速试验 光源要求： 1）光谱能量分布近日光：290450nm 2）光照强度大； 3）热效应低。 如25盏40W日光灯，照度1104lx； 镝（di)灯最理想，
14、照度1105lx。 指标：液体制剂测含量变化，或以吸收度的变比反映其变色程度；固体制剂表面变化，可用漫反射光谱法测定反射率的改变。,二、稳定化措施（一）延缓水解的方法 1.调节PH：找出药物最稳定的pHm，然后用酸、碱或适当的缓冲剂调节。 实验法求最稳定pHm： （1）保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。,（2）测定各个pH下药物在不同时间t的含量C，以logC对t进行线性回归，从斜率求出该pH时的速度常数(k)。 （3）用不同pH时的lgK对pH作图，从曲线的最低点(转折点)求出该药物最稳定的pHm。,例：求硫酸阿托品溶液pHm (1)分别测定不同pH水解速度常数K表观 在pH2.59.0范围内， 配制11个不同pH组的1 硫酸阿托品溶液。分别装于安瓿中在恒温水浴中加速反应，于不同时间分别取出，以冰水浴终止反应，取出溶液，测定含量。数据得回归方程，求出水解反应速度常数。,（2）作图法求（pH）m：分别根据专属酸、碱催化公式以logK表观对pH作图，得二条呈V形的直线，图中二条直线的交点K表观最小，对应的pH即硫酸阿托品溶液最稳定的pH为3.60。 ( pH )m 3.60。 以上为在50进行的加速实验，所得(pH)m与室温条件下得到的( pH )m差异甚小。,
