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1、化学制药技术毕业论文共 27 页 化学制药技术毕业论文目 录摘要.3第 1 章 引 言 .4第 2 章 课题分析.52.1 胰 岛 素 研 发 史 .52.1.1 发 现 胰 岛 素 52.1.2 得 到 胰 岛 素 52.1.3 了 解 胰 岛 素 52.1.4 合 成 胰 岛 素 52.1.5 改 造 胰 岛 素 62.2 胰 岛 素 产 品 的 发 展 趋 势 .72.3 胰 岛 素 的 新 剂 型 .72.3.1 新 型 注 射 剂 72.3.2 肺 部 吸 入 给 药 制 剂 .72.3.3 口 服 制 剂 .8 2.3.4 植 入 剂 .82.3.5 透 皮 制 剂 .8第 3 章
2、 方案设计.93.1 肺 部 吸 入 给 药 93.1.1 吸 入 粉 雾 剂 93.1.2 吸 入 气 雾 剂 9 3.1.3 电 喷 雾 剂 10第 4 章 结果讨论.114.1 讨 论 .114.1.1 新 型 注 射 剂 功效 .11化学制药技术毕业论文共 27 页 4.1.2 肺 部 吸 入 给 药 制 剂 功 效 .11 4.1.3 口 服 制 剂 功效 .114.1.4 植 入 剂 功效 114.1.5 透 皮 制 剂 功效 .124.2 结 论 .12致 谢.13参考文献.14化学制药技术毕业论文共 27 页 胰岛素新剂型的研究与进展肺部吸入给药制剂摘要:随着糖尿病的发病率逐渐
3、的上升，世界各大制药公司也在积极的开发抗糖尿病新药，并取得了许多新进展。近年来胰岛素新剂型的开发和研究取得了很大的进步，具有代表性和应用前景看好的胰岛素新制剂，如新型注射剂、肺部吸入给药制剂、口服或口腔黏膜吸收给药制剂、鼻腔给药的气雾剂、植入剂和透皮制剂等。本课题针对市场现有胰岛素存在的不足，意在开发出一种新剂型，研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型，肺部吸入给药制剂。关键词 胰岛素；新剂型；给药途径；肺部吸入Insulin Research and development of new dosage forms - pulmonary inhalation agents Abstr
4、actAbstract As the incidence of diabetes increased gradually, the worlds major pharmaceutical companies are also actively developing anti-diabetic drugs,and has made many new advances. In recent years, the development of new formulations of insulin and research has made great progress, representativ
5、e and promising application of new insulin formulations, such as the new injection, pulmonary inhalation agents, administration of oral or oral mucosa absorption preparations, nasal cavity to the Aerosol drugs, implants and transdermal preparations and so on. This topic available in the market prese
6、nce of insulin deficiency, aimed at developing a new dosage form, developed easy to use, effective, safe and reliable new dosage form of insulin, pulmonary inhalation agents.Key words Insulin；New formulation；Route of administration；Lungs化学制药技术毕业论文共 27 页 第 1 章 引言胰岛素为一种多肽激素,作为一种降血糖生化药,自 1923 年开始应用于治疗糖
7、尿病,已有 70 多年的历史,迄今为胰岛素依赖性糖尿病患者的首选药。由于胃肠道酶的破坏作用以及强烈的肝脏首过效应,使其很难通过口服途径起到良好效果。其他一些给药途径如鼻腔、舌下、直肠及皮肤等也有研究,但均吸收不完全或不确定,至今尚未有突破。因此目前临床上常规使用的给药方法仍为皮下注射。注射后 1 小时即见效,然而作用维持时间太短,仅 4-6 小时。胰岛素的血浆半衰期小于 9 分钟,研究发现胰岛素的作用持续时间与注射剂量并不成正比关系,而是与剂量的对数成线性关系,也就是胰岛素在肝脏中的失活速率与体循环血液中浓度成正比。重症病人每天需注射 2-4 次,为了减少频繁注射引起的痛苦与不便,除速效型普通
8、胰岛素针剂外,还开发了中效和长效两种剂型,即便是长效针剂,患者也需要至少每隔 36h 注射一次,治疗仍不方便,长期注射还会引起许多不良反应如:胰岛素浮肿、低血糖反应、肥大性脂肪、营养不良及皮下脂肪萎缩等等。鉴于上述情况,研制使用方便、疗效确切、安全可靠的胰岛素新剂型,是目前国际、国内医药界共同关注的课题。多年来世界各国药物学家一直致力于胰岛素新剂型的研究,涉及的剂型品种包括新型注射剂、肺部吸入给药制剂、植入剂、口服或口腔黏膜吸收给药制剂、透皮制剂等。通过对胰岛素新剂型的相关研究，开发出糖尿病病人适合的给药途径的胰岛素剂型，改变给药途径使胰岛素作为外源药物进入循环系统，如肺部吸入给药制剂。肺部吸
9、入给药制剂特点：与注射剂相比，吸入剂使用方便，无痛苦，且能达到与注射剂相同的疗效,更易为病人接受。化学制药技术毕业论文共 27 页 第 2 章 课题分析2.1 胰岛素研发史2.1.1 发现胰岛素1921 年 从狗的胰脏提取了胰岛素，并用于临床。2.1.2 得到胰岛素1926 年 John J. Abel 得到结晶胰岛素1935 年 Scott and Fiacher 获得高纯度结晶胰岛素1936 年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)1946 年 Hans Christan Hagedorn, et al 合成中效胰岛素制剂（NPH） 1
10、951 年锌胰岛素1961 年中性可溶性胰岛素1964 年预混胰岛素1972 年单峰胰岛素1973 年单组分胰岛素（纯度达到 99%）2.1.3 了解胰岛素1965 年 王应睐，邹承鲁，龚岳亭等 (中)Katsoyannis PG (美) Meienhorer (德) 人工合成牛胰岛素1967 年 Donald F. Steiner (美) 发现胰岛素原1969 年 Dorothy Hodgkin (英) 确定胰岛素氨基酸排列的三维空间结构1971 年 Pierre Freychet (美) 确认胰岛素受体1958 年，由中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学联合进行人工合成胰岛素研究，1
11、965 年获得人工合成牛胰岛素（图 2-1） 。用 X 线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体（图 2-2） 。两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体。作为胰岛素的储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用的过程。化学制药技术毕业论文共 27 页 2.1.4 合成胰岛素1979 年 Ullrich 和 Itakura 阐明了胰岛素质粒的分子序列1979-1981 年 Goeddel 和 Chance 开始用 DNA 技术生物合成人胰岛素1981 年 基因合
12、成重组人胰岛素系列制剂2.1.5 改造胰岛素胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前 20-30 分钟注射胰岛素。糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：20 世纪末人胰岛素类似物研制成功图 2-1 牛胰岛素晶体结构模型化学制药技术毕业论文共 27 页 图 2-2 胰岛素六聚体的三维结构图2.2 胰岛素产品的发展趋势短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素；400U/10ml1 和300U/3ml1 仍为胰岛素的主流规格；中效胰岛素仍最受欢迎。从
13、长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型。不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满了针眼，然而吸入型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。国外有关公司已开发上市 2 种干粉吸入式胰岛素新制剂：(1)速效胰岛素干粉吸入剂 Humalog(美国礼来公司开发上市，2000 年销售额达 3.5 亿美元)；(2)长效胰岛素干粉吸入剂 Humulin，由安万特(Aventis)公司、Inhale 治疗剂公司和辉瑞公司共同开发的吸入型人胰岛素(Exubera)。 预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降血糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐淡出舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而失去部分市场。 2.3 胰岛素的新剂型2.3.1 新型注射剂2.3.1.
