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1、1卵巢癌浸润淋巴细胞的研究进展【关键词】卵巢癌肿瘤浸润淋巴细胞免疫逃逸 卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，其术后长期生存率低，且复发率高1 。提高患者的抗肿瘤免疫功能，对其病情的发展及预后有重要的临床应用价值。肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）是最近受到国内外学者特别关注的一种新的免疫活性细胞，它具有高效、特异、副作用小等优点。然而，新鲜提取的 TIL 抗瘤活性十分低下2 ，之后有研究表明恶性肿瘤患者的免疫系统在肿瘤局部和全身都处于耐受或缺陷状态1，3 。现将卵巢癌组织中 TIL 的研究进展综述如下。 1TIL 的分离与分布 1986 年，Ro
2、senberg 首次从新鲜肿瘤组织中提取出 TIL。目前，临床应用的 TIL 细胞主要来源于手术切除或活检所得的瘤体组织、癌性胸水、腹水中淋巴细胞及转移淋巴结。国内外实验室分离培养TIL 方法很多，大多采用淋巴细胞分离液进行非连续密度梯度离心法。TIL 主要是由 T 细胞、 B 细胞、NK 细胞组成4 。初始分离的TIL 表型以 CD3+T 细胞为主，其中 CD4+、CD8+T 细胞数量明显高于良性肿瘤和正常对照5 。CD4+/CD8+T 细胞比值在机体免疫反应及免疫调节中具有重要作用，其变化反映出机体免疫状态的变化6 。有研究发现肿瘤组织中 CD4+/CD8+T 细胞比值小于21，癌巢内 C
3、D4+/CD8+T 细胞比值明显低于间质内的CD4+/CD8+T 细胞比值；而且伴随卵巢癌分化程度的增高，该比值逐渐降低。 Zhang 等1 发现 CD4+、CD8+T 细胞大多数聚集在肿瘤周围或其间质中，少量浸润到癌细胞之间，局部围绕血管形成肉芽样改变；癌巢内的 CD4+与 CD8+T 细胞明显低于间质内。另有实验证明肿瘤中 TIL 分布情况与肿瘤组织不同部位的血管数量及结构有关6 。 2TIL 与肿瘤细胞的相互作用 肿瘤的发生、发展与机体免疫功能有密切关系，当机体免疫功能低下时，易发生恶性肿瘤，恶性肿瘤的发展进一步抑制患者的免疫功能。 2.1TIL 的抗肿瘤效应 MacCarty 曾推测淋
4、巴细胞渗入到肿瘤组织内是体内免疫系统抵抗肿瘤的一种现象，Rosenberg 和 Spiess 等在动物肿瘤模型上的研究以及 Gattinoni 和 Powell7等在临床应用方面研究 TIL 的抗瘤活性使开展免疫生物疗法治疗临床恶性肿瘤病人具有可行性。 TIL 细胞杀伤肿瘤细胞主要依赖其中的 CTL 细胞的有效激活和有效行使功能。T 细胞转化为效应细胞，需要有两个刺激信号，第一激活信号由 TCR 与抗原肽MHC 分子复合物结合提供；第二激活信号由 T 细胞上的 CD28 与抗原提呈细胞（APC）上 B7 分子结合提供。通过该途径杀伤肿瘤细胞机制目前已清楚，另外研究证明 TIL3杀伤肿瘤还有 3
5、 条途径： Fas 介导的细胞凋亡，其主要机制为淋巴细胞通过表面的 Fas 配体（FasL ）与靶细胞上的 Fas 结合，引起细胞 DNA 片段化，导致细胞发生凋亡；穿孔素/ 颗粒酶 B 介导的细胞凋亡；TIL 分泌一些细胞因子如 TNF、IFN 8 等介导的细胞溶解与凋亡，该途径可通过释放颗粒或直接细胞接触杀伤靶细胞。 2.2 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤在宿主体内生长过程中，宿主对肿瘤细胞产生免疫反应以试图杀伤肿瘤细胞；但另一方面，肿瘤细胞可通过直接或间接的方式，如释放免疫抑制物质抑制宿主的免疫反应2，3 。 2.2.1 肿瘤细胞人白细胞抗原(HLA) 类分子表达低下或缺失：肿瘤细胞内抗原需经胞
6、内加工处理并与 HLA 类分子结合后，才能被提呈至肿瘤细胞表面，并被 CD8+CTL 识别。有研究表明，HLA 类分子表达下调或缺失是普遍的肿瘤生物学现象，是肿瘤减少激活 TIL 和逃避 TIL 攻击的重要方式9 。 2.2.2 肿瘤细胞的抗原缺失：肿瘤在体内经历了多因素、多步骤长期发展变化过程，其抗原也经历了人体免疫系统的筛选，肿瘤相关抗原基本上被自体免疫系统默认为自身抗原，形成严密的耐受10 。虽然存在肿瘤特异抗原（TSA ） ，但又因其数量少及免疫原性弱难以激发有效的免疫反应。有些研究小组正在致力于用免疫原性较强的抗原或具有 TSA 特点的抗原进行免疫诱导，虽取得了一定的成效，但效果仍不
7、甚理想。 42.2.3 肿瘤细胞导致的免疫抑制 2.2.3.1 抑制性细胞因子：Eisele 等11 认为转化生长因子（ TGF）与 TIL 无细胞毒活性显著相关。通常肿瘤源性IL10、TGF 在肿瘤组织内出现，在癌前病变组织中表达很弱，正常组织内则无表达。 肿瘤细胞能直接使与之接触的 T 细胞朝着 Th2 方向极化，并促进遭遇的 T 细胞产生 IL4，下调 IFN 的产生，产生 Th2 样免疫。Sheu 认为这种作用主要由 IL10 介导，TGF 仅起协同作用。有研究认为肿瘤产生的 IL6 可以拮抗 TIL 的细胞毒性；能抑制 TIL 细胞毒性的肿瘤上清亦显示有高浓度 IL6 存在。 2.2
8、.3.2Fas/FasL 系统：近年的研究发现，Fas 与 FasL 结合后，能传导细胞凋亡信号，引起 Fas 抗原表达细胞的凋亡，这种Fas/FasL 诱导的细胞凋亡可发生在不同细胞之间或同一细胞。 刘培淑等12发现在卵巢癌组织中，存在 FasL 高表达及 Fas表达下调。Fas 的低表达使它介导的肿瘤细胞凋亡相对减少，细胞增殖相对增加。卵巢癌 FasL 表达增高，导致肿瘤细胞对局部免疫细胞的抑制，及对肿瘤周围正常组织的侵袭，使卵巢癌发生浸润和转移。且 FasL 表达随着组织学分级升高而增高。另有研究显示，FasL的表达量与 TIL 凋亡率呈正相关性，强表达 FasL 的卵巢癌其CD3+、C
9、D8+T 淋巴细胞浸润有减少趋势6 。总之，卵巢癌细胞可能通过 Fas 抗原的下调表达及对 FasL 介导凋亡的抗性而逃避机体的免疫监视并对活化的 TIL 细胞发生免疫反攻击，从而为肿瘤的最5终形成和浸润性生长创造了条件。 有些肿瘤组织内，不仅肿瘤细胞表达 FasL 造成 TIL 凋亡，在肿瘤血管内皮上亦表达 FasL，使 TIL 浸润受阻。肿瘤基质胶原能阻碍CD8+TIL 浸润，肿瘤基质胶原增加可阻碍 CD8+T 细胞浸润。 2.2.3.3 诱导 Treg 细胞的产生：CD4+、CD25+Treg 细胞的主要功能是通过抑制性调节 CD4+和 CD8+T 细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用
10、5，13，14 。其可能的机制有：直接与靶细胞接触而发挥抑制作用；下调靶细胞 IL2R 链的表达，进而抑制靶细胞增殖；抑制 APC 的抗原提呈功能，使靶细胞的不到足以活化的刺激信号；分泌一些细胞因子，如 TGF。重复刺激未成熟 DC 可诱导 Treg 产生；在肿瘤患者体内无论是外周血，还是肿瘤微环境内 Treg 都出现增多 15 。 3 结语 卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤的第三位，而且近年有上升趋势，死亡率居首位。卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，对妇女生命造成严重威胁。恶性卵巢肿瘤早期多无自觉症状，出现症状时往往病情已到晚期1 。总之，TIL 体外激活培养可使 TIL 的增殖、杀伤功
11、能得以部分恢复，说明 TIL 的受抑制或受到攻击是局部环境造成的，TIL 的功能、表型变化及细胞偏倚也完全可以重塑7 。然而体外激活培养未改变 TIL 在体内的受抑制环境。因此调整 TIL 的激活通路、增强 TIL 的浸润能力，甚至对肿瘤局部免疫环境干预调整将为过继免疫治疗提供新方向。甚至可以大胆地设想，6肿瘤免疫治疗将会面临打破自身免疫耐受的问题。肿瘤免疫耐受对抗瘤免疫显示出非同寻常的抑制倾向，如何打破耐受，是今后过继免疫治疗的研究焦点。 【参考文献】 ZhangL，ConejoGarciaJR ，KatsarosD ，etal.IntratumoralTcells,recurrence,a
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