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1、1拉米夫定项目调研报告一、拉米夫定基本信息1、项目名称：拉米夫定英文名称：L amivudine化学名： (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮分子式：C8H11N3O3SCas No：134678-17-4分子量：229.252、剂型：原料药3、注册分类：化药 64、规格：0.1g5、价格：170- 200 元/盒（0.1 克*14 片/盒）6、适应症：适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎7、用法用量：口服，成人一次 0.1g，一日 1次8、质量标准：进口质量标准（未公开）9、知识产权：专利名称 申请号/专利号 申请人/专利权人 申请日
2、法律状态立体选择性制备拉米夫定的方法 200710040912.1上海迪赛诺医药发展有限公司;上海迪赛诺化学制药有限公司2007.05.18 未授权拉米夫定的非对映选择性制备方法 03135330.4 哈尔滨三联药业有限公司 2003.7.2 已授权拉米夫定非对映选择合成方法 200910043203.8 湖南千金湘江药业有限公司 2009.4.24 未授权拉米夫定及其中间体的制备方法 200910016661.2 济南久创化学有限责任公司 2009.7.1 未授权拉米夫定晶型及其制备方法 200910119632.9 福建广生堂药业有限公司 2009.3.24 未授权一种拉米夫定中间体的合成
3、方法 200810120831.7 浙江教育学、杭州科本药业 2008.9.18 未授权一种拉米夫定化合物及其新制法 201010158830.9 胡建荣 2010.04.29 未授权2二、国内注册情况1、国内厂家 SFDA注册批文查询结果：1.拉米夫定 (国药准字 H20103221 石家庄龙泽制药有限公司 86979261000015)2.拉米夫定 (国药准字 H20094020 福建广生堂药业有限公司 86904771000392)3.拉米夫定 (国药准字 H20093253 美吉斯制药( 厦门)有限公司 86904864000728)4.拉米夫定 (国药准字 H20093111 北京万
4、生药业有限责任公司 86900177000349)5.拉米夫定 (国药准字 H20084618 安徽贝克联合制药有限公司 86907744000016)6.拉米夫定 (国药准字 H20084604 湖南千金湘江药业股份有限公司 86904960000523)7.拉米夫定 (国药准字 H20083560 上海迪赛诺化学制药有限公司 86900647000053)8.拉米夫定片 (国药准字 H20103284 安徽贝克生物制药有限公司 86979267000026)9.拉米夫定片 (国药准字 H20103283 安徽贝克生物制药有限公司 86979267000019)10.拉米夫定片 (国药准字
5、H20030581 葛兰素史克制药( 苏州)有限公司 86901408000015)注：其余有进口的原料、片、口服液等制剂2、国内注册情况：受理号 名称 类别承办日期 企业名称 办理状态 状态开始时间药品批准文号CYHS1000143 拉米夫定 6 2010-07-02 杭州科本药业有限公司 在审评 2010-07-01 -CYHS0900796 拉米夫定 6 2010-03-12 山东鲁抗辰欣药业有限公司 在审评 2010-03-10 -CYHS0900267 拉米夫定 6 2009-10-26 山东罗欣药业股份有限公司 在审评 2009-10-22 -CYHS0900421 拉米夫定 6
6、2009-07-15 石家庄龙泽制药有限公司 已发批件 2010-05-24 国药准字H20103221CYHS0900281 拉米夫定 6 2009-05-15 山东潍坊制药厂有限公司 已发批件 2010-04-09 国药准字H20103152CYHR0800025 拉米夫定 复审2008-12-12 福建广生堂药业有限公司 已发批件 2009-10-27 国药准字H20094020CYHS0800242 拉米夫定 6 2008-10-07 东北制药总厂 在审评 2008-09-24 -CYHS0700539 拉米夫定 6 2008-05-16 天津中新药业集团股份有限公司新新药厂已发批件
7、2010-05-19 -CYHS0700924 拉米夫定 6 2007-11-29 湖南千金湘江药业股份有限公司已发批件 2009-01-04 国药准字H20084604CYHS0700710 拉米夫定 6 2007-10-15 厦门迈克制药有限公司 已发批件 2009-03-26 国药准字H20093253CYHS0700267 拉米夫定 6 2007-07-26 安徽贝克药业有限公司 已发批件 2009-01-04 国药准字H20084618CYHS0700070 拉米夫定 6 2007-04-12 上海迪赛诺化学制药有限公司已发批件 2008-06-20 国药准字H20083560CYH
8、S0700067 拉米夫定 6 2007-03-29 北京万生药业有限责任公司 已发批件 2009-01-22 国药准字H20093111注：另有 10多家厂家申报片、胶囊、口服液、分散片等剂型3三、产品情况：1、目标市场状况乙肝市场主要在中国，中国是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的 34%左右。我国现阶段有 1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000 多万慢性乙肝患者，目前每年用于乙肝治疗费用超过 3000亿元人民币。在中国，抗乙肝药物主要有中药和西药两大块，在乙肝药的零售市场上，正上演一场中成药和化学药的份额争夺战。中成药占比逐渐萎缩，由 2005年的 54.8跌到 2007年
9、的41.0。中成药以保肝护肝类药为主，产品多数以“保肝、护肝、缓慢调理、舒缓平常轻微不适”为主要诉求，其中以护肝片销量占领先，尤以葵花护肝片占据主要市场，哈药六厂、吉林修正和广州奇星居其次。自上世纪 90年代末期，葛兰素史克、百时美施贵宝、诺华等跨国公司纷纷将目光锁定中国市场，进口肝病药物随即进入，并迅速占据了市场主导地位。近几年，国内企业也纷纷加入竞争，市场竞争异常激烈，目前，国产与进口西药已逐渐占据国内抗乙肝药主要市场。2、同类产品状况（1）干扰素目前，全球市场上的乙肝药物主要包括两大类，一种是免疫调节剂干扰素，主要包括普通干扰素和聚乙醇化干扰素，即长效干扰素，临床上常用的干扰素制剂有如下
10、品种：自然干扰素：人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1） ，葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。人体白细胞重组干扰素：FN1b，深圳科兴生物制品有限公司生产，商品名为赛若金；IFN-2a，罗氏公司（瑞士）生产的派罗欣、沈阳三生公司生产的因特芬、辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安；IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干乐能、天津华立达公司生产的安福隆、安徽安科公司生产的安达芬。复合干扰素：安进公司（美国）生产的复合干扰素 C-IFN，商品名为干复津。国产干扰素 300万单位规格的价格大概为 50-60元，500 万单位价格大概为 70-80元，合资和进口干扰素 100-1000元
11、不等。目前，干扰素在国内用量不如核苷酸类药物，占据市场的份额在 20-30%左右。在我国，目前干扰素市场的品牌集中度很高。罗氏公司和先灵葆雅公司的产品占到医院乙肝干扰素市场的 52.3%。单是罗氏公司的长效干扰素派罗欣，就独占了 36.3%的市场份额。先灵葆雅公司的干乐能占据 16%的市场份额。国内的生产厂家市场份额都在 6%7%之间，增长速度远远不及外资企业的产品。（2）核苷酸类药物核苷酸类似物药物的主要药理作用是通过抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用，目前用于临床的核苷酸类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。葛兰素史克公司的拉米夫定(商品名贺普丁)是世界上第一个用于乙肝治疗的
12、核苷类似物，于 1998年获得美国 FDA批准上市。此后，吉利德公司的阿德福韦酯(商品名贺维力)在 2002年获批。百时美施贵宝的恩替卡韦(博路定)于 2005年获批，诺华的替比夫定(商品名素比伏)在 2006年获批上市。4贺普丁 1999年进入中国销售，2000 年列入国家医保用药，当年销售收入达 4亿元。2001年 11月，葛兰素史克斥资 12亿元在苏州建造全球最大的生产基地，本地化生产贺普丁。然而，时至今日， “贺普丁”受到了新的巨大挑战，因为拉米夫定在临床使用过程中被发现存在大量病毒变异、耐药的现象。面对乙肝药物的巨大市场，拉米夫定的缺陷无疑给别的药物提供分抢市场的机会，百时美施贵宝正
13、是看到了这点，于 2005年底将恩替卡韦引入中国。葛兰素史克公司为充分占据优势，迅速引进研发了拉米夫定的替代品阿德福韦酯（商品名“贺维力” ） 。 葛兰素史克公司开发阿德福韦（商品名“贺维力” ）的原意，正是想补充拉米夫定的不足，以进一步扩大市场，加固自身地位。因为阿德福韦酯的耐药率比拉米夫定低很多，解决了拉米夫定由于耐药率高容易反弹的缺陷。目前国内阿德福韦酯生产厂家有 13家，正在申报注册的厂家 10多家。恩替卡韦厂家有江苏正大天晴药业、海南中和药业，正在申报注册的厂家约 10家。2007年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦所占据的市场份额分别为 24.9%、23.
14、7%和 15.3%，在 2009年市场份额分别为24.2%、30.0%、32.9%。可见核苷类抗病毒药物市场份额在增长，其中，恩替卡韦由于副作用较低，更是厂家主推品种，增长率较其他两个品种大很多。现拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯已占国内治疗乙肝用西药 60%以上的份额。以上两类药物的作用机制各不相同，功效也各有千秋。 2007 年美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南和2006 年慢性乙肝治疗规范中，均建议将聚乙醇化 -2a 干扰素与阿德福韦酯、恩替卡韦列为乙肝的一线治疗药物。而在中国，干扰素与核苷类抗病毒药均已成为治疗乙肝的一线用药。3、本品特点由于拉米夫定是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，
15、也最早引入中国，独占 5年的市场空白期，因此，拉米夫定目前还为治疗乙肝的一线用药，但在使用中发现出现了病毒变异、耐药、病情恶化，停药后病情反弹等现象，后葛兰素史克公司 05年推出了阿德福韦酯（贺维力）作为二线用药。同时，美国百时美施贵宝公司于 2005年引进了“恩替卡韦” （博路定）抢占其在中国的市场份额。现拉米夫定与阿德福韦酯、恩替卡韦在治疗乙肝中呈“三足鼎立”之势，占据大部分市场份额。鉴于拉米夫定的副作用，现拉米夫定虽为医院的一线用药，但市场增长乏力，增长率不如恩替卡韦和阿德福韦酯迅速。四、我公司对该品种掌握的基本情况我们正在进行对该产品进行开发，估计在 2011年 3月复核工艺研究，4-
16、5 月做技术改进研究，我公司现有设备可以做到公斤级中试。主要原料：乙醛酸、薄荷老、胞嘧啶、水扬酸，溶剂：甲醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯等。主要设备条件：搪玻璃反应釜、零下 15度能冻盐水、蒸汽加热。我们对该产品的销售：还没有销售纪录，有客户询价。5五、调研总结：拉米夫定为目前销量最大的治疗乙肝一线用药，市场保有量较大，但因其病毒变异、耐药性等副作用，其增长乏力，从市场前景上看，已不如恩替卡韦、阿德福韦酯等较大，特别是如当恩替卡韦专利到期（2010.11）后，国内大量仿制药上市，到时，拉米夫定销量会逐年下降，从而影响原料药销量。但从目前来看，本品销量较大，并可在较长一段时间维持低速增长的态势。以上，为拉米夫定开发调查报告，供领导参考。
