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1、贵州广播电视大学毕业论文开题报告论文题目： 完善医院药房管理充分发挥药师职能 专 业： 药 学 班 级： 药 学 专 科 姓 名： 王 梅 指导教师：龚 敏 2011 年 09月 10 日课题名称 HPLC法测定伏立诺他有关物质和含量的研究研究的主要目的和意义vorinostat (商品名 Zolinza) 是 Merck 公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶( his2tone deacetylase ,HDAC) 的新型抗癌药物,该药于 2006 年 10 月 6 日获得美国 FDA 批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤 T 淋巴细胞瘤
2、。vorinostat 化学名: N-羟基-N 苯基辛二酰胺;英文名: N-hydroxy-N-phenyloctane-diamidevorinostat 属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度( IC50 86 nmolL - 1) 即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶 HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 和 HDAC6 的活性,抑制组蛋白次乙酰化,因而从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果。但vorinostat 的抗癌机制仍在深入研究之中,其具体作用机制尚不完全清楚 6 - 7 。两项临床试验证明了 vorinostat 的安全性和
3、有效性,其中包括 107 名接受其他药物治疗后又复发的 CTCL 患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断,接受 Zolinza 治疗的患者中 30 %有所改善,疗效平均持续 168 d。一些生物学数据已经证明了 vorinostat 在皮肤癌，前列腺癌治疗中的有效性。而且近年研究vorinostat 不仅可以单独作为肿瘤治疗药物,还可以与其它抗癌药物联合用药, 减少对正常细胞的毒性,具有增效作用。可与转录调节因子(如 52 杂氮 222 脱氧胞苷、视黄酸、mRNA 转录抑制剂flavopiridol)51- 53 、凋亡受体配体 (如阿霉素、长春新碱、依托泊苷、多烯紫杉醇)54- 56、化疗药
4、物(如抗代谢药吉西他宾、全反式维甲酸) 57,58以及激酶抑制剂、放射线等联合用药。近年来研究发现 vorinostat还可影响到有丝分裂、DNA 复制和修复以及调控非组蛋白的蛋白质乙酰化程度。但是该药用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如: 抑制剂对 HDAC 酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进这种药抑制作用的物质等。毋庸置疑,随着对 HDACIs 抗癌机理的深入研究,vorinostat 将会有广阔的应用前景。伏诺立他目前在国内还没有上市，我们准备仿制该品种，建立该药的质量标准，用建立的标准对原料和制剂进行有关物质和主药含量进行研究。采用的研究手段及文献综述
5、根据破坏试验的结果，结合伏立诺他合成工艺，建立伏立诺他有关物质检查方法，并对其进行方法学验证。1仪器与药品Waters 996光电二极管阵列检测器，Waters Empower 色谱工作站，试药及其中间体均由南京海纳医药科技公司提供2. 色谱条件的建立2.1检测波长的选择取伏立诺他适量,用流动相制成每 1ml含 15g 的溶液,照分光光度法(中国药典 2005年版二部附录 A)在 200400 nm 波长范围内扫描测定2.2系统使用性试验色谱柱:Diamonsil C18 ( 250 mm 4. 6 mm, 5m)色谱柱为分析柱;乙腈- 0.1%磷酸溶液（三乙胺调 PH3.0）为流动相，不断调
6、节流动相比例，梯度洗脱，流速为 1.0 ml min- 1 , 检测波长为 241nm, 柱温 30, 进样量: 20l。根据合成工艺,伏诺立他成药中可能引入一系列的合成中间体及原料还有杂质，取本品可能带入的杂质、中间体分别加流动相适量溶解;另取杂质中间体及伏立诺他适量,用流动相制成适宜浓度的溶液,精密吸取杂质，中间体与吡非尼酮混合溶液各 20 l,分别进样，考察分离度，理论塔板数，及拖尾因子，再根据具体条件进行调整，选出最适合的条件。2.3专属性试验取供试品,进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验。热降解溶液的配制:取本品 20 mg,置 25 ml量瓶中,置 140高温 4 h后,用流动相溶
7、解并稀释至刻度;光降解溶液的配制:取本品 20 mg,置 25 ml量瓶中,用流动相制成每 1 ml含吡非尼酮 0. 8 mg的溶液,置紫外灯光下 48 h;酸降解溶液的配制:取本品 20 mg,置 25 ml量瓶中,加 2molL - 1盐酸溶液 5 ml,放置 4 h,用 2 molL - 1氢氧化钠溶液调至中性,加流动相稀释定容;碱降解溶液的配制:取本品 20 mg,置 25 ml量瓶中,加 2molL - 1氢氧化钠溶液放置 4 h,溶液颜色变黄,另加 2 molL - 1盐酸溶液调至中性,加流动相稀释定容;氧化破坏溶液的配制:取本品 20 mg,置 25 ml量瓶中,加过氧化氢 5
8、ml,避光放置 4 h,用流动相稀释定容。照高效液相色谱法,取上述各溶液各 20l 进样,记录结果，进行分析2.4线性范围：精密称取伏立诺他对照品约 15 mg,置 50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为贮备液。分别精密量取贮备液 1、2、3、4、5 ml 置 10 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀。分别取溶液 20l分别注入色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,由溶液浓度(C) 对峰面积(A)线性回归。2.5检测限：取空白基线一段,计算其噪音峰高,再将伏立诺他样品溶液用流动相稀释适当浓度进样,使其峰高为噪音峰高的 3倍,记录检测限。2.6精密度试验2.6.1 进样精密度：取标准曲
9、线项下高、中、低三种浓度的溶液,分别重复进样 5 次,以峰面积来考察精密度。2.6.2中间精密度：选择不同人员,分别测定同一批样品的含量。2.7重复性试验：分别取同一批样品, 6 份,精密称定,照样品测定项下操作,计算含量。2.8稳定性试验：照标准曲线项下的方法配制高、中、低三种浓度的溶液,分别于 0、1、2、4、6、8 h 测定。考察其稳定性2.9含量测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每 1ml含 50g 的溶液,作为供试品溶液,精密量取 20l,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积;另取经干燥至恒重的伏立诺他对照品适量,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。2.10有关物质测定：取
10、本品适量,精密称定,用流动相制成每 1 ml含 0.5mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液 1 ml,置 100 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。精密量取对照溶液 20l,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的 10% 25%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各 20l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的 4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的 1 /2 ( 0.5% ) ,各杂质峰面积总和,不得大于对照溶液主峰面积( 1% )。参考文献：【1】胡 杨，陈国华，吴 燕，杨尚彦.伏诺立他
11、的合成J.中国医药工业杂志，2009，40（7）：481-482.【2】黄小平，徐江. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药 VorinostatJ.化工中间体，2009，06：11-13.【3】Sakajiri S, Kumagai T, Kawamata N, et al. Histone deacetylase inhibitors profoundly decrease proliferation of human lymphoid cancer cell lines J. Exp Hematol, 2005,33(1): 53-61.【4】Robert A.Parise, Julianne
12、 L.Holleran, Jan H.Beumera, Suresh Ramalingama, Merrill J. Egorin. A liquid chromatographyelectrospray ionization tandem mass spectrometric assay for quantitation of the histone deacetylase inhibitor, vorinostat (suberoylanilide hydroxamicacid, SAHA),and its metabolites in human serumJ. Chromatography B, 840 (2006) 108205进程安排：2011年 6月 7日-2011 年 7月 31日查阅资料，整理数据；2011年 8月 1日-2011 年 9月 30日上交开题报告；2011年 12月底上交毕业论文初稿；2012年元月4 月底修改论文，定稿-成果形式：本课题的研究成果将以论文的形式出现-指导教师意见：指导教师签名： 年 月 日
