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1、IgG4-相关性眼病 （ IgG4-RED） 病例报告 武汉艾格眼科医院 病例介绍 患者 严某 男 65岁 双眼肿胀不适 5月余 于 2016年 4月 12日入院 既往史：患者有支气管炎、高血压、肾结石、糜烂型胃炎、骨质增生及关节炎病史。 入院查体：双眼上睑明显肿胀，外上方饱满，泪腺区触及包块，深入眶内，右眼约 1.5cm*1cm大小，左眼约 2cm*1cm大小，质中，活动差，无压痛，双侧颌下腺肿大，左侧较右侧肿大明显。双眼球结膜不充血，泪膜破裂时间约 3秒，角膜尚清，前房中深，房水清，瞳孔圆，晶体混浊，小瞳孔下眼底视盘边清，色略淡， C/D约 0.3，中心反光可见。 辅助检查：眼眶及头部 M
2、RI：双侧泪腺明显增大，呈等 T1T2信号，与外直肌肌腱分界不清；双侧大脑白质缺血，小脑陈旧性腔梗；鼻窦炎，左侧上颌窦囊肿，左侧蝶窦囊肿。 眼部 B超：双眼颞侧眶部可探及不规则形态中低回声区，玻璃体混浊。 视野：右眼盲点扩大，旁中心暗点，鼻上方部分受损；左眼旁中心暗点，鼻下方部分受损。 MRI表现 双眼上睑泪腺区肿胀明显，双侧颌下腺肿大 诊断 1、 IgG4相关性眼病（ IgG4-RED） (Mikulicz病 ) 2、双眼干眼症 3、双眼白内障 概念 IgG4相关性疾病（ immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD）是近几年才被人们逐渐认识的新疾病。
3、2011年在美国麻省总医院举行了国际 IgG4- RD研讨会，首次对该病进行了国际认证的统一命名，认为这是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性系统性疾病。该病以血清IgG4水平升高和 IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征，常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症反应及纤维化进程，可出现弥漫性肿大。当 IgG4- RD出现眼部症状时，则称为 IgG4相关性眼病（ IgG4 relative ocular disease， IgG4- ROD）。 IgG4-RD的临床特点 IgG4-RD是一类原因不明的慢性、进行性自身免疫病，其中自身免疫性胰腺炎，米库利兹病及 I
4、gG4相关性肾病较先为大家所认识。 可累及全身多个器官及系统，如胆道、唾液腺、眼部组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等。者血清 患者血清 IgG4水平显著升高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和 IgG4阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性 /增生性病变。 IgG4-RD好发于老年男性，病人一般状况良好，临床症状与受累器官组织有关，不同的器官组织受累有不同的表现通常形成肿受累有不同的表现，通常形成肿物。 实验室检查多数可出现高 -球蛋白血症，血清 IgG、 IgG4升高；部分患者可出现自身抗体，包括抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体和抗双链 D
5、NA抗体，均不特异；另外还有学者测定抗碳酸酐酶 抗体、抗乳铁蛋白抗体滴度升高 常见的发病部位及相应疾病 胰腺（自身免疫性胰腺炎、 IgG4-相关硬化性胰腺炎） 胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎） 腮腺和泪腺（ Mikulicz病） 颌下腺（ Kuttner瘤） 眼眶（炎性假瘤） 肝脏（炎性假瘤） 乳腺（炎性假瘤） 腹膜后（腹膜后纤维化） 肺脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎） 泌尿系统（小管间质性肾炎、 IgG4相关慢性硬化性肾盂炎、输尿管炎性假瘤） 淋巴结（ IgG4相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见） 中枢神经系统（ IgG4相关漏斗部垂体炎、 IgG4相关性硬化性硬脊膜炎） 甲状腺
6、（ IgG4相关甲状腺炎） 皮肤（假性淋巴瘤） IgG4-RD的流行病学 IgG4-RD的发病率目前还不清楚，据日本报道，年发病率为 0.28-1.08/10 万。 我国尚未进行相关流行病学研究。 北京协和医院风湿免疫科 2011年开展前瞻性队列研究，从启动至今已 纳入新确诊病例近 60例。 IgG4-RD的病理特点 淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化 嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清 IgE水平升高 闭塞性静脉炎常见 大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡 可形成席纹样纤维化 组织结构和功能相对完整 免疫组化染色显示 IgG4阳性浆细胞浸润明显（ IgG4阳性浆细胞 /IgG阳性浆 细胞
7、 40%） IgG4-RD的发病机制 发病原因尚不清楚，可能与以下因素有关 遗传因素（日本人 HLA-DRB1*0405和 HLA-DQB*0401是易感因子；韩国人中无天门冬氨酸的 DQ1与疾病复发相关 细菌感染和分子模拟（幽门螺旋杆菌） 自身免疫在 AIP和 Mikulicz病患者血清中均发现相对分子质量为 13.1- kDa的蛋白质，推测这可能是 IgG4相关性疾病的自身抗原） 诊断标准 2011年制定的 IgG4相关性疾病综合诊断标准如下： （ 1）临床检查显示 1个或多个器官特征性的弥漫性或局限性肿大或肿块形 成； （ 2）血清 IgG4升高（ 135mg/dL）； （ 3）组织病理
8、显示：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；组织中 浸润的 IgG4阳性浆细胞与浆细胞的比值 40%，且每高倍镜视野下 IgG4阳性浆细胞 10个。 满足（ 1） +（ 2） +（ 3）为确诊，满足（ 1） +（ 3）为可能，满足（ 1） +（ 2）为可疑。 如果患者以单一脏器表现为主不能满足综合诊断标准时也可根据脏器特异 性诊断标准进行诊断 治疗方法 没有统一的治疗标准 普遍对糖皮质激素反应敏感 用法不一（有大剂量甲强龙 500mg/日冲击 3d，后口服中小剂量序贯治疗，也有直接使用口服激素治疗，推荐起始剂量 30-40mg/日，病情改善后逐渐减量） 主张免疫抑制剂与激素联合使用如硫唑嘌呤、甲
9、氨蝶呤、霉酚酸酯、环 磷酰胺等 亦有报道显示利妥昔单抗、硼替佐米有一定疗效 激素治疗方案：起始剂量泼尼松 0.6mg/kg/d，维持 2-4 周， 3-6个月后逐渐减量至 5.0mg/d， 2.5-5.0 mg/d维持 3年 IgG4相关性眼病 当 IgG4- RD出现眼部症状时，则称为 IgG4相关性眼病（ IgG4 relative ocular disease， IgG4- ROD） IgG4-ROD的临床特点是双侧泪腺增大伴随眶下神经增粗、眼外肌炎和压迫性视神经病变。该病以肿瘤样增生、席纹状纤维化、 IgG4阳性浆细胞浸润、血淸 IgG4水平显著升高为特征。 1、 泪腺病变 ： 最早是
10、在 Mikulicz综合征患者中发现血清 IgG4增高，主要表现为泪腺和腮腺肿大。但是，当时 Mikulicz综合征并未被视为一种全身性疾病，仅被认为是一种眼眶疾病，直到研究发现其同时还伴随其他腺体外疾病，包括过敏性鼻炎、间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎和间质性肾炎。而IgG4- ROD的最常见临床表现便是双侧泪腺肿大。当临床遇到双侧泪腺肿大患者时，应考虑该病的可能，以免发生漏诊和误诊。 2、眼外肌病变： 眼外肌肿大尚无单独报道，多是伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变。在眼外肌受累病例的报道中，大部分患者的眼球运动并不受限，且眼外肌肥大无明显规律，通常是多条肌肉受累。 3、三叉神经病变：
11、IgG4-ROD另一个明显的临床特征即是三叉神经分支增粗。首先发现且迄今发现最多的是三叉神经的眶下神经增粗，而且尚无患者因其肿大而抱怨出现感觉障碍。上述临床特征可作为诊断要点，鉴别其他易混淆的疾病。所有出现眶下神经肿大的 IgG4-ROD患者均出现眼外肌肥大及鼻窦疾病，约 2/3患者出现泪腺肿大，但是组织病理学检查未发现三叉神经的神经束膜和神经内膜受累。 4、视神经病变： 与非特异性眼眶炎症反应不同，特异性眼眶炎症反应主要表现为视神经周围炎，而 IgG4-ROD视神经受累主要表现为压迫性病变特征。目前研究显示造成压迫的可能原因为眶下神经增粗后在眶尖处压迫视神经、视神经周围肿块压迫、眼外肌炎症反
12、应肥大波及眶尖、视神经周围眶脂肪损伤、眼眶周围占位病变蔓延压迫等。也有学者根据患者糖皮质激素治疗依赖以及影像学和组织病理学情况，推断视神经病变与浸润和炎症反应相关。 鉴别诊断 （一）非特异性眼眶炎症反应 Sato等 23开展了一次大规模的回顾性研究，调查了 1990至 2006年曾被诊断为眼附属器淋巴组织疾病的 112例患者，通过其保留的组织样本，共筛选出 21例 IgG4-ROD患者， 17例泪腺受累患者中有 12例为双侧受累。另一项研究对已归档的眼眶活体检查石蜡包埋标本进行了回顾性分析，发现在 21例被诊断为特发性眼眶炎症反应或反应性淋巴细胞增生的患者中， 11例患者 IgG4增高 19。
13、有一些临床特点将有助于鉴别这两种疾病。IgG4-ROD经常伴发全身系统性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等；在发病过程中若出现淋巴结病、自身免疫性胰腺炎 型、硬化性胆管炎、腹膜后纤维化，则应考虑 IgG4-ROD的诊断，因为特发性的眼眶炎症反应不会出现全身系统性疾病； IgG4-ROD多慢性起病，无疼痛，而特发性炎症反应多伴有明显的疼痛。 IgG4-ROD多为双侧受累，泪腺肿大 13，同时又常伴发腮腺肿大，可伴发眼外肌炎症反应，一般为多条肌肉受累，受累肌肉没有明确规律，但是眼球运动多不受限，可伴发其他眼眶疾病；IgG4-ROD常见眶下神经受累，视神经呈现压迫性改变 24，相应视野出现缺损。这些特点均是
14、将 IgG4-ROD与非特异性眼眶炎症反应相鉴别的要点。 （二） TAO 由于 TAO常出现眼外肌肥大症状，故需要与 IgG4-ROD进行鉴别诊断 TAO可分为两型， 型主要表现为球后脂肪组织和结缔组织浸润， 型主要表现为眼外肌炎。复视及眼球运动障碍是 TAO 型的常见症状，而 IgG4-ROD可以因多条眼外肌受累导致眼球运动障碍，出现复视，因此应进行相互鉴别诊断。 IgG4-ROD的受累肌肉以下直肌、上直肌和内直肌多见，外直肌受累较少；且病变晚期由于眼外肌纤维化，眼球可固定在某一眼位。 IgG4-ROD的肌肉肥大多伴随泪腺肿大、眶下神经病变或眶周软组织病变，这也是与 TAO进行鉴别的要点。总
15、之，综合典型的临床表现，甲状腺激素 T3、T4水平和促甲状腺激素水平以及眼眶影像学检查结果等，即可明确诊断。 （三）淋巴瘤 淋巴瘤在很多自身免疫反应性疾病，如类风湿、干燥综合征、系统性红斑狼疮等中的发病风险均明显增高，推测可能自身免疫反应性疾病患者的 B细胞发育异常，在慢性炎症反应的反复刺激下，逐渐演变成克隆性增殖，发展为淋巴瘤。 IgG4-RD患者恶性肿瘤的发病风险增高，尤其恶性淋巴瘤。肿瘤多在该病发生若干年后出现，也可同时或之前发生。淋巴瘤多在确诊 IgG4-RD后的 1 5年间发生。北美地区的一项针对 IgG4-RD患者的调查发现， 3患者在诊断后的 3 5年间发展为非霍奇金淋巴瘤 26。与 IgG4-RD不同，IgG4- ROD与结外边缘区 B细胞淋巴瘤关系密切，提示 IgG4增高可能是 B细胞淋巴瘤的高危因素。但是也有 IgG4-RD合并外周 T细胞淋巴瘤的个别报道 治疗 1、目前无论对于 IgG4-ROD还是 IgG4-RD，均无循证医学证据支持的治疗方案。 IgG4-ROD对糖皮质激素反应良好，这一结论被广泛认可。
