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1、1严重急性呼吸系统综合征后骨坏死与抗心磷脂抗体作者：孙伟，李子荣，史振才，林朋【关键词】 抗心磷脂抗体摘 要：目的测定严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS ）后骨坏死患者的抗心磷脂抗体，探讨 SARS 后骨坏死的病因学，以便用于非创伤性骨坏死的早期诊断和易感人群的筛选。 方法取 62 例 SARS 后骨坏死患者抽取空腹肘静脉血，另取健康人群 52 名为对照，应用酶联免疫吸附法测定抗心磷脂抗体的 IgA、IgG 和 ISM，并检测血浆凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT） ，凝血酶原活动度（PTA）和国际标准化值（INR）4 项常
2、规出凝血检查。 结果SARS 后骨坏死患者抗心磷脂抗体阳性者多见。骨坏死组 62 人中有 21 人出现抗心磷脂抗体阳性，占 339，其中 IgA（113311209）APL， IgG（51275927）GPL,IgM（1782110606 ）MPL 。对照组 52 人中仅有 4 人出现异常，占 77，其中IgA（ 107023126）APL，IgG（51844780）GPL，IgM（146845516 ）MPL，经独立样本 t 检验和卡方检验处理，两组之间有显著性差异（P005） 。血浆凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT） ，凝血酶原活动度（PTA）和国际标准2化值（INR）4 项常规出凝
3、血检查两组之间无显著性差异。 结论SARS 后骨坏死患者的抗心磷脂抗体阳性率增多，抗心磷脂抗体可能在骨坏死发生中起作用。关键词：骨坏死； SARS； 抗心磷脂抗Abstract：ObjectiveTo explore the correlation between anticardiolipin antibodies and postSARS patients with osteonecrosis,investigate the etiology of postSARS osteonecrosis,and select the sensitive molecular symbols for e
4、arly diagnosis and distinguish the high risk populationMethodThe studied subjects were divided into two groupsSixtytwo postSARS patients with osteonecrosis was one group,and 52 matched healthy people was as normal controlled groupEmpty stomach blood samples from cubital veins were collected from bot
5、h groupsIgA,IgG and IgM of anticardiolipin antibodies types were examined by ELISAResultTwentyone of 62 postSARS osteonecrosis patients were tested at least one type of anticardiolipin antibodies positive,among them,with IgA（113311209）APL,IgG（ 51275927）GPL,IGM（1782110606）MPLFour of 52 control group
6、persons were detected positive,with 3IGA（107023126）APL,IgG （51844780）GPL,IgM（146845516 ）MPLThere were significant differences between two groups,while,there were no difference in prothrombin time（PT ）,thrombin time（TT）,prothrombin activity（PTA）and international normalized ratio（ INR） Conclusion The
7、study indicates an increased positive incidence of anticardiolipin antibodies in postSARS patients with osteonecrosisThis has reflected that anticardiolipin antibodies may play a role in osteonecrosisKey words：Osteonecrosis; SARS; Anticardiolipin antibodies非创伤骨坏死的病因和发病机理尚不十分清楚，目前认为血管内凝血使骨内血管阻塞，导致骨循环
8、的中断和骨细胞的缺血是骨坏死的共同通路。有文献报道骨坏死的发生与患者的高凝低纤溶状态有关1 ，而抗心磷脂抗体是与血栓形成密切相关的异质性自身抗体，作者对 SARS 后骨坏死患者的血清抗心磷脂抗体进行检测，探讨抗心磷脂抗体与骨坏死发生是否具有相关性。1 材料与方法4在 2003 年春的严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS ）感染患者中，作者于 2003 年 12月2004 年 2 月进行全身多关节（双髋、双膝、双踝、双肩、部分患者加双腕）MRI 影像学普查，研究对象为 62 例发生骨坏死患者，其中男性 25 例，女性 37 例；平均
9、 302 岁（2060 岁） 。激素（折合成甲强龙）使用量平均 6 2508 mg（1 50025 600mg） ，每日最大剂量平均 3445 mg（80860 mg） ，使用时间平均 421 d（16102 d） ，其中股骨干坏死 1 例，单纯股骨头坏死 16 例（单侧 4 例，双侧 12 例） ，单纯膝关节坏死 7 例（单侧 3 例，双侧 4 例），多关节坏死 38 例，对照组取正常健康人群 52 例，男性 22 例，女性 33 例，平均 351 岁（1561 岁） 。11 凝血检查与处理取晨起空腹血 5 ml人，缓慢注入无抗凝剂真空抽血管 3 ml，允许该血室温下凝血，以 3 000 r
10、min 的速度离心 15 min，收集上层液血清。以心磷脂抗体 IgA、ISM 、IgG 检测试剂盒（Zeus 公司，美国）用酶联免疫吸附法进行检测，严格按试剂盒说明操作，将被检血清 120 稀释液稀释，在包被心磷脂抗原的微孔酶标板室温温育 2030 min，洗板后加入标记了过氧化物酶的羊抗人酶联物室温温育 2030 min，再次洗板，室温温育 1015 min 后加终止液，设制酶标仪（Multiskan 法国产）450 nm 波长，测光密度值5（OD 值） ，该光密度值与抗体含量有关，按公式：样本浓度=（样本 OD 值校正液 OD 值）定标器标值（CV）计算。另外 2 ml静脉血注入 38枸
11、橼酸钠的真空抽血管，以 2 000 rmin 的速度离心，收集上层液血浆，测血浆凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT） ，凝血酶原活动度（PTA ）和国际标准化值（INR）4 项常规出凝血检查。12 统计学处理所有数据以 x-s 表示，应用 SPSS 110 统计处理软件包，对各型抗心磷脂抗体数值采用独立样本 t 检验对 SARS 后骨坏死组和对照组进行比较差异；而对 SARS 后骨坏死组和对照组超出正常范围的指标数进行统计，使用卡方检验测显著性差异。P005 为差异有显著性。13 结 果骨坏死组 62 人中有 21 人出现抗心磷脂抗体阳性，占339， 12 例患者的 ISA 升高，其中 2
12、 例合并 IgG 升高，4 例合并IgM 升高。13 例患者 IgM 升高；对照组 52 人中仅有 4 人出现异常，占 77，2 人 IgA 升高，2 人 IgM 升高，无 IgG 升高的病例（表 1、2） 。骨坏死组有 3 人出现常规出凝血检查异常（2 人6TT，1 人 PT 异常，但只有 1 人 TT 异常者伴随抗心磷脂抗体 IgA 增高） ，对照组有 2 人常规出凝血检查异常，但均不伴随抗心磷脂抗体增高。2 讨 论抗心磷脂抗体是一种容易引起高凝状态和许多临床表现的自身抗体。临床证实抗心磷脂抗体与动静脉血栓形成、习惯性流产、心脑血管病等有关，目前尚无证据表明抗心磷脂抗体单独能直接引起血栓形
13、成。其引起血栓形成的可能机理：（1）与结合细胞膜上磷脂后使花生四烯酸释放减少及前列环素（血小板聚集抑制剂）合成降低有关，可通过与膜磷脂的结合改变凝血酶调节蛋白的表达和活性。此外可活化血管内皮细胞，促进粘附分子表达和白细胞与内皮细胞的粘附能力，降低膜联蛋白 V（Annexin V）在滋养层细胞和内皮细胞上的表达，促进高凝状态的产生。 （2）损伤血管内皮细胞后，使其释放溶酶原致活物减少，使因子和灭活减少，降低抗凝血酶的活性，并可抑制激肽释放酶原的激活使纤溶活性减低，从而形成血栓。 表 1 SARS 后患者骨坏死的抗心磷脂抗体数值注： *骨坏死组与对照组比较 t=2206 P001 表 2 抗心磷脂
14、抗体指标异常人数比较 注：*骨坏死组与对照组比较 P005 Jones2认为凝血纤溶异常可能在骨坏死的发生中起了重要的作用，这种高凝低纤溶的状态并非骨坏死的直接病因，且这些因素可能是可逆的或不可逆的，阈上的或阈下的，附加的或复合的，先天遗传的或后天获得7的，但可通过启动血管内凝血这一中间机理的发生，最可能成为骨坏死发生的最后共同通路。大量的研究表明1、2 ；非创伤性骨坏死与凝血纤溶紊乱有密切关系，血管内凝血导致在软骨下微循环的纤维蛋白和血小板血栓形成，引起骨内高压，血流减少，骨细胞的缺血缺氧，最后出现骨细胞的死亡。在骨坏死区域发现纤维蛋白血栓，为这一理论提供了证据。但抗心磷脂抗体和骨坏死的关系
15、目前尚存在争议，Korompilias3等报道 40 例骨坏死患者中有 15例（375 ）出现抗心磷脂抗体阳性，认为抗心磷脂抗体在骨坏死的发生中起重要作用，最近 Jones2报道 45 例骨坏死患者18（40）例至少出现一种类型的抗心磷脂抗体阳性，其中以 IgG最为多见；但是 Dromer4 则通过对 47 例骨坏死患者与 47 例健康人的对照研究中发现抗心磷脂抗体与骨坏死没有关系，同样Houssiau5等对 40 例 SLE 患者进行检查，发现的 13 例骨坏死患者与无骨坏死组抗心磷脂抗体阳性率相同。这些文献结果差异的原因可能是因为抗心磷脂抗体在不同地区、种族以及病因的骨坏死人群中存在差异，
16、另外在一些早期的文章中，对骨坏死的诊断主要依靠 X 线，使部分需要 MRI 和骨扫描诊断的早期骨坏死患者被列入非骨坏死组，而使结果出现差异。在 SARS 感染的患者中，约有 13 出现骨坏死，这与激素使用有关，但对 SARS 病毒是否对骨坏死产生作用，目前尚不明确。本研究结果表明抗心磷脂抗体在 SARS 后骨坏死患者中增多，这也证8明抗心磷脂抗体在凝血纤溶异常与骨坏死之间起一定桥梁作用，支持了血管内凝血学说和二次打击理论。这些出现抗心磷脂抗体的患者绝大多数常规出凝血检查没有异常，因为抗心磷脂抗体尽管能拮抗带负电的磷脂，但并不影响任何磷脂相关的凝血测试，却会增加动静脉血栓形成的危险性。Mauria6认为免疫学因子，尤其是抗心磷脂抗体引起骨坏死的发生可能是通过对血管壁造成损伤形成血管炎，同时影响其他使血液高凝的因子如蛋白 C 和 S（PC 和 PS）等，并减
