《不同预处理方案自体造血干细胞移植在恶性肿瘤患儿的应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《不同预处理方案自体造血干细胞移植在恶性肿瘤患儿的应用（11页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1不同预处理方案自体造血干细胞移植在恶性肿瘤患儿的应用作者：王建文，唐锁勤，吕善根，冉崇蓉，杨光，刘英，高小宁【摘要 】 目的 探讨接受不同预处理方案（化疗加全身放疗和单纯化疗）自体造血干细胞移植患儿的毒副反应、造血功能恢复及疗效的不同。方法 14 例随访超过 1 年患儿，其中预处理方案为化疗加全身放疗 6 例，单纯化疗 8 例，观察急性毒副反应、生长发育、造血功能恢复以及生存情况。结果 3 年无病生存率：A 组67%（4/6） ，B 组 60%（3/5） ；WBC1.0109/L、ANC0.5109/L 、PLT20109/L ；恢复时间（天）分别为： A 组（219）天、（2411）天、
2、（268）天，B 组（187）天、 （218 ）天、（2212）天；急性相关毒性：黏膜反应发生率分别为 A 组 84%和 B 组 75%，A 组中有 级反应，并且有膀胱、腮腺反应；晚期反应：A 组中部分病例发生身高生长减缓和内分泌功能异常，放射后白内障发生率为 50%（3/6） 。结论 两种方案疗效、移植后的造血功能恢复时间及急性相关副作用的发生率相近，但应用全身放疗的患儿有晚期影响发生。【关键词】 化疗；全身放疗；自体造血干细胞移植2【Abstract】 Objective To compare the toxicities and potential effectiveness of au
3、tologous peripheral blood stem cell (PBSC) infusion in children with malignant disease post strong chemotherapy with TBI and without TBI. Methods 6.58Gy total body irradiation plus CTX 50mg/kg2 (group A， 6 cases) versus carboplatin(425mg/m24days)， etoposide (338mg/m24days)and melphalan (70mg/m23days
4、) or busulphan ( 1mg/ kg6h3days) and melphalan(140mg/m2)( group B， 8 cases) followed by autologous PBSC for consolidation treatment.Results The mean time for reaching a granulocyte count greater than 0.5 109/L and for a platelet count greater than 20109 /L was ： group A (2411)days ，( 268)days； group
5、 B (218)days ，(2212)days. The event-free survival was similar in both groups. The incidence of severe mucositis， cystitis， parotiditis，cataract， disorder of growth and endocrine in group A.Conclusion The outcome ， the duration of neutropenia and thrombocytopenia， and the incidence of acute related t
6、oxicites was similar in these patients. In group A， chronic complications were found.3【Key words】 chemotherapy； total body irradiation；autologous peripheral blood stem cell transplantation自体外周血造血干细胞移植已经广泛应用于恶性肿瘤的治疗，相关的预处理方案也有多种。笔者采用了含全身放疗和不含全身放疗方案的自体外周血造血干细胞移植治疗儿童恶性实体瘤，现就实际应用情况做以下总结。1 资料与方法1.1 一般资料
7、本组 14 例，男 10 例，女 4 例；平均年龄 6.6 岁(3.59 岁)；全部 14 例患儿均经病理诊断为期恶性淋巴瘤（7 例）和神经母细胞瘤（ 7 例） 。平均移植前发病时间 291 天（180780 天） ；平均随访时间 1367 天（4204320 天） ，其中11 例随访超过 1100 天。移植时均处于完全缓解或部分缓解。1.2 治疗方法1.2.1 移植前治疗 所有患儿均接受常规诱导化疗，神经母细胞瘤患儿进行原发部位的手术切除。41.2.2 干细胞动员、采集、冻存 于移植前 13 个月进行干细胞动员和采集。动员方案为化疗加人重组粒细胞刺激因子（rhG-CSF） ，剂量 510g/
8、（kgd） 。以 CS-3000 plus 和 COBE spectra- 4 型血细胞分离机采集 23 次，采集单个核细胞（ MNC）(7.622.66)(3.538.99)108/kg ，CD34+ 细胞(9.18 5.65) (2.9817.24)106/kg，CFU-GM 集落(14.1612.45)(0.67 31.65)104/kg。采集物于-196进行冻存，需用时取出经 40 水浴迅速解冻。1.2.3 预处理方案 （1 ）A 组预处理基本方案为环磷酰胺加分次全身放疗(FTBI) 。环磷酰胺剂量为 50mg/（kgd）2，FTBI 剂量为 6.58Gy，分 2 次，剂量率 5cGy
9、/min。此外联合的药物有：阿糖胞苷（12）g/（m2d）2 、足叶乙甙（100300 ）mg/（m2d）2、甲环亚硝脲（150250）mg/m21 次。 （2）B 组预处理基本方案为卡铂 425mg/（m2d）与足叶乙甙338mg/（m2d）于-7、-6、-5 、-4 天进行 24h 持续静滴，马法兰 70mg/（m2d）于 -7、-6、-5 天静脉注射；或白消胺1mg/（kg6h）于-6、-5、-4 天口服， 马法兰 140mg/m2 于 -3天静脉注射。1.2.4 干细胞回输 预处理结束后 2472h 静脉回输，CD34+ 细胞：(3.87 2.45)(1.168.13)106/kg。5
10、两组患儿年龄、性别、病种、发病时间、移植时疾病状态和干细胞动员方案、采集、回输干细胞数量无差异。1.3 评定标准1.3.1 造血功能重建 观察外周血白细胞、血小板和中性粒细胞计数。1.3.2 急性相关毒性判定 于移植后 0、7、14、28 天按Bearman 标准1进行心脏、膀胱、肾脏、肝脏、中枢神经系统、口腔和胃肠道相关毒性评分，肺脏观察至移植后 90 天。1.3.3 晚期影响观察 于移植前 2 周和移植后每 3 个月检查 1 次，项目包括：骨髓象、肝肾功能、乙型和丙型肝炎病毒标志物、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4) 、促甲状腺素(TSH)、生长激素(GH)、睾酮(T)、雌二醇(E
11、2)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)。胸部 X 线片检查、心电图检查、裂隙灯检查晶体。身高增长采用标准差计分表示(SDS) ：SDS=（患儿身高- 同性别同年龄组平均身高）/同性别同年龄组平均身高之标准差，连续 2 年中下降0.3 为异常。1.3.4 疗效评定 评定标准按 WHO 原则分为：完全缓解、部分6缓解、稳定、进展。治疗前 2 周经影像学（ CT 或 MRI） 、骨扫描、骨髓穿刺及血清学检测进行评定，治疗后 6090 天复查上述项目，以后每 90 天复查 1 次。治疗反应时间：自干细胞输注之日（0 天）起。1.4 统计学方法 采用 t 检验比较外周血恢复时间，乘积限法进行生存
12、分析，确切概率法比较急性相关毒性的发生。2 结果2.1 造血功能重建 两组外周血白细胞（WBC） 、中性粒细胞（ANC）和血小板（ PLT）计数的恢复情况见表 1。表 1 外周血白细胞、中性粒细胞、血小板恢复时间 （xs，天）2.2 治疗效果 两组治疗后不同时间的无病生存情况见图 1。7A 组与 B 组比较，P=0.1185图 1 两组治疗后无病生存情况2.3 急性相关毒性 两组急性相关反应情况见表 2。表 2 急性相关毒性 例（%）注：其他反应：包括腮腺肿痛、血淀粉酶、血糖异常2.4 晚期影响 A 组中，2 例生长激素低于正常，并有 1 例于移植后 12 年出现了一过性身高生长减慢(SDS
13、下降超过 0.3)。1 例出现代偿性甲状腺功能低下，1 例男性患儿进入青春期后第二性征未发育，血睾酮水平低。另外 3 例发生了白内障。 B 组中，5 例移植后超过 3 年，没有发现身高增长和内分泌异常表现，无白内障发生。两组患儿智力正常，情绪稳定，性格良好。部分患儿乙型、丙型肝炎病毒和巨细胞病毒标志物阳性，个别病例肝功能异常。心、肺、肾随诊无异常发现。83 讨论借助于造血干细胞支持难治性恶性肿瘤的治疗效果取得了明显提高，而预处理方案起着至关成败的作用。对于儿童在制定预处理方案时既要重视疗效，同时也要注意耐受性和对生长发育的影响。我科自 1989 年开始了儿童自体造血干细胞移植治疗恶性肿瘤的工作
14、，初期所采用预处理方案包含全身放疗，而后期则采用了不含全身放疗的预处理方案，二者在应用中情况有所不同。恶性淋巴瘤和神经母细胞瘤为儿童常见的恶性实体瘤，恶性度高，转移广泛、发生早、治疗难度大。尤其对晚期病例，常规化疗常难以取得满意疗效。本研究所包括的病例均为难治性恶性肿瘤，两组生存情况均较常规化疗好2，3 。3 年无病生存率 64%（A 组67%，4/6；B 组 60%，3/5） ，其中超过 5 年 3 例，超过 10 年 2例，由前图可见，两组治疗后生存情况无差异（P=0.1185） 。有报道应用自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤，预处理方案不含全身放疗的移植后造血功能恢复快4 。实际工作中，
15、A 组平均出层流室时间+36 天，平均输血 21 次（4500ml，红细胞和血小板）；而 B 组平均出层流室时间+27 天，平均输血 15 次（3100ml，红细胞和血小板） 。B 组患儿住层流室时间短，必要输血次数和输血量少。本研究两组患儿外周血的恢复时间经统计学检验差异无显著性，9可能与例数少有关，需观察更多病例。急性相关反应方面，两组主要表现为黏膜和胃肠道反应，发生率相近，分别为 A 组 83%和 67%，B 组 75%和 75%，P0.05，但A 组中有 级反应，需止痛药缓解。膀胱反应仅见于 A 组，发生率为 50%，并有 1 例出现 级反应，表现为出血性膀胱炎，主要与大剂量应用环磷酰
16、胺有关5 。A 组发生级反应共 3 例次，另 1 例级反应表现为腹泻。B 组共有级反应 2 例次，1 例为胃肠道表现，另 1 例出现惊厥，考虑与白消胺有关6 。Bearman 标准未包括的表现：A 组中 3 例腮腺肿痛，为放射性腮腺炎7 ，2 例血淀粉酶和血糖高于正常；B 组 2 例出现血淀粉酶和血糖升高。可见，两组急性反应主要表现为黏膜炎和消化道毒性，发生率相似，但 A组反应程度重，并且有膀胱、腮腺反应。由于腺体细胞对放射线敏感，大剂量全身放疗会对垂体、下丘脑及相应内分泌腺体功能产生影响，从而影响儿童生长发育8，9 。鉴于此，笔者在制定预处理方案时选用了小剂量分次全身照射，但仍然对接受治疗的患儿有一定的影响。A 组中，部分病例于移植后12 年内发生身高生长减缓和内分泌功能异常。并且 A 组中 1 例男孩进
