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1、华中科技大学博士学位论文ITZ纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品的制备、表征及其在大鼠胃肠道吸收研究姓名：牟东升申请学位级别：博士专业：生物制药工程指导教师：杨祥良;万江陵2011-05-23华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文1摘 要近年来纳米结晶（纳米悬浮液）技术在药剂学的应用受到越来越多的关注。这种技术是通过粉碎法或沉淀法将难溶性药物制成纳米结晶（纳米悬浮液） ，以此来实现提高难溶性药物的溶出度和口服生物利用 度、减少饮食状态和个体差异对生物利用度影响的目的。虽然目前已经有药物的纳 米结晶悬浮液制剂上市，但是从热力学的角度考虑纳米结晶悬浮液是不稳定的，团 聚、晶型转化、奥斯特瓦尔德熟化
2、效应等稳定性问题经常影响纳米结晶技术在药物 新剂型开发上的应用，所以将纳米结晶悬浮液干燥是制备药物成型制剂不可缺少的 一步。但干燥过程经常会伴随着药物纳米结晶的不可逆团聚，引起药物溶出度的下 降从而失去药物纳米结晶的优势。如何使药物的纳米结晶悬浮液干燥样品保持纳米 结晶悬浮液的优势是一个挑战。本文以伊曲康唑（ ITZ）为模型药物用酸碱反应法制备了 ITZ 纳米结晶悬浮液，结合喷雾干燥技术制备了具有高溶出度的 ITZ 纳米结晶喷雾干燥样品，并就稳定剂、支撑剂对纳米结晶喷雾干燥样品溶出度的影响机制进行了探讨。通过 ITZ 纳米结晶在大鼠胃肠道吸收的研究探讨 ITZ 纳米结晶提高药物吸收、减少饮食对
3、药物吸收影响的机制。已完成的主要研究工作有：（ 1） 研究了稳定剂 （包括不同型号的 HPMC、 PVP、 poloxamer 及 SDS、 Tween 80） 、工艺条件对 ITZ 纳米结晶悬浮液粒径和溶出度的影响。通过 SEM、 TEM 观察酸碱反应制备的 ITZ 结晶的形貌对稳定剂参与纳米结晶的形成机制进行解释。实验结果表明 50%（相对于 ITZ 的重量）各种型号的 HPMC 及 HPC-L 作稳定剂可以制备出粒径约为 250 nm 的 ITZ 纳米结晶， 10 min 时 ITZ 的溶出度可以达到 90%以上。通过研究 ITZ 纳米结晶溶解过程中荧光和紫外光谱的变化验证了 0.22
4、m 的滤膜可以排除未溶解的纳米结晶对 ITZ 含量测定的干扰。（ 2）考察了稳定剂（ HPMC 2910 50cp、 15cp、 6cp， HPMC 2208 100cp、 400cp及 HPC-L） 、支撑剂（甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇）对 ITZ 纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品溶出行为的影响。 对 ITZ 纳米结晶微观形貌进行 XRD、 TEM、 SEM、 XPS华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文2等表征。实验结果表明 ITZ:HPMC 50cp:mannitol 1:0.5:2 ITZ 纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品具有很高的溶出度， 20 min ITZ 的溶出度约为 93.5%
5、，是对照制剂 sporanox胶囊的 2.1 倍。此外 ITZ 纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品具有良好的稳定性。（ 3） 考察 ITZ 纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品在不同 pH 值溶出介质中的溶出行为，结果显示随着溶出介质 pH 值的升高 ITZ 的溶出度显著下将，提示了溶解的 ITZ 在从胃向小肠的转移过程中容易结晶析出。大鼠口服吸收研究结果显示， ITZ 纳米结晶在进食和禁食的状态下的 AUC0-36分别是 sporanox 小丸（胶囊去壳）的 1.5 和 1.8倍，而且消除了饮食状态对生物利用度的影响（ ITZ 纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品AUC0-36,fed/ AUC0-36,fasted
6、1， sporanox 小丸 AUC0-36,fed/ AUC0-36,fasted 1.2） 。（ 4） ITZ 纳米结晶悬浮液喷雾干燥样品小肠上部给药后的 AUC0-36略高于灌胃给药的 AUC0-36，而结晶型的 ITZ 悬浮液小肠给药后不能被吸收， sporanox 小丸小肠上部给药后的 AUC0-36较灌胃给药 （禁食和进食两种状态下） 显著提高， 且数值与 ITZ纳米结晶小肠给药相近。这说明 ITZ 在体内的吸收主要是来自于小肠里溶解的 ITZ而不是胃里溶解的 ITZ， ITZ 纳米结晶较 sporanox 小丸更容易从胃转移到小肠，既增加了无定形的 ITZ 在小肠吸收的机会也减少
7、了饮食状态对 ITZ 吸收的影响。上述研究工作表明 ITZ 纳米结晶在提高药物的口服吸收、消除饮食对药物吸收影响等方面有明显的优势，研究结果为该药物新剂型的开发提供了参考。关键词： 纳米结晶；酸碱反应；伊曲康唑；喷雾干燥；稳定剂；支撑剂；溶出度；难溶性药物；生物利用度华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文3AbstractRecently, more and more attention has been paid to nanocrystals (nanosuspensions),which is being widely used in pharmaceutical field.
8、Nanocrystals could enhance thedissolution rate and oral bioavailability of poorly soluble drugs, generally a reduction inthe variability of fed-fasted state and individual bioavailability accompanies with thisformulation. Although there has been drug nanosuspensions as the commercial product,nanosus
9、pensions are thermodynamic unstable and often associated with stability issuesincluding Ostwald ripening, aggregation and crystalline transformation. Therefore, thedrying process of nanosuspensions is a necessary step for developing new drugformulation. However, the drying process is often accompani
10、ed by the irreversibleaggregation of drug nanoparticles, which then decreases the dissolution rate of drugs.Therefore, developing dried drug nanosuspensions that preserve the high dissolution ratefor the enhancement of oral bioavailability of poorly water soluble drugs is an importantresearch goal.
11、In this study, itraconazole (ITZ) was used as the model drug. ITZnanosuspensions were prepared by utilizing acid-base neutralization reaction. Dried ITZnanosuspensions were prepared by spray drying. The effects of stabilizers and matrixformers on the dissolution rate of spray-dried ITZ nanosuspensio
12、ns were also studied. Themechanism of dried ITZ nanosuspensions enhancing the biaoavailability and reducing theeffect of food intake was also studied. The main results of this study are as follows:(1) The effects of various stabilizers including HPMC, PVP, poloxamer, Tween 80,and preparation paramet
13、ers on the size and dissolution rate of ITZ nanosuspensions werestudied. The mechanisms of stabilizers influencing the formation of ITZ nanosuspensionswere studied by the method of SEM and TEM. The results demonstrated that HPMC andHPC-L were suitable stabilizers for preparing ITZ nanosuspensions: t
14、he size of ITZnanocrystals was approximately 250 nm, the dissolution rate was more than 90% in 10华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文4min. In addition, we demonstrated that 0.22 m filter could exclude undissolved ITZnanocrystals using methods of UV and fluorescence curves.(2) The effects of stabilizers and matri
15、x formers on the dissolution rates of spray driedITZ nanosuspensions were studied. Various methods including XRD, TEM, SEM, XPSwere used to investigate properties of spray-dried ITZ nanosuspensions. The resultsdemonstrated that dried ITZ nanosuspensions ITZ:HPMC 50cp:mannitol 1:0.5:2maintained the h
16、igh dissolution rate: the dissolution rate of dried ITZ nanosuspensionswas approximately 93.5% during the initial 20 min and was 2.1-fold higher than that ofsporanox pellets (control). In addition, spray-dried ITZ nanosuspensions have a goodstability.(3) The effects of pH value of dissolution media on dissolution rates of spray-driedITZ nanosuspensions were studied. The results demonstrated that the dissolution rate ofspray-dried ITZ nanosuspensions was significantly de
