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1、脑卒中的恢复和康复理论,中国康复研究中心朱镛连,实验性脑损伤,对侧皮质的改变 1,两侧半球间神经纤维去神经，即在一侧感觉运动皮质损伤后两侧半球新皮质和深部的纹状体可有功能和结构上的深刻变化，即出现生长相关性的标志。大鼠经电解性 MCAo 数周后在同类皮质（ homotopic ）第五层锥体细胞有明显的树突分枝化。如将动物饲养于一个优良环境中，分枝数量将进一步增加。,对侧皮质的改变 2,在大鼠脑损伤后两周，树突上的棘（背骨）是稀疏的。数周后树突棘密度增加，几乎在同时突触发生。电镜发现在无损感觉运动皮质多样性轴束树突突触（突触性小结）大量增加。这种结构重塑显示了突触传递增加，并依赖于钙离子和 NM
2、DA 受体。这些突触与在海马中 LTP 形成者相同，即 LTP 需要 NMDA 受体的活化和细胞内钙离子增加。 LTP 能诱导树突棘的形态改变。在树突分枝化的高峰开始和删除期继续时，删除过程（ pruning ）可有应用 NMDA 的拮抗剂 NK-d 而防止。,同侧皮质的变化 1,在使用-依赖性，即损伤后立即对受障肢体进行强有力的运动疗法（对未受障肢体约束）后，病损区扩大，它对生存的神经组织和随后的功能恢复都是有害的。在第二周再强制性使用过多的运动疗法，则未见有受损皮质病灶扩大。,同侧皮质的变化 2,在受损大鼠第二天开始技巧性训练，由轻逐步增加训练量，亦未见有损害的扩大，在同类皮质第五层且可见
3、到神经元的突触数增加。树突的生长、棘的增多、突触功能的增强、突触的发生都促进了功能的恢复。,脑可塑实例,人的戴上棱镜试验；猴戴棱镜脑中的变化：如运动前区不活化，猴就不易取得适应；在猴适应于棱镜后，顶后皮质，PET测定 rCBF 增加；猴视力细胞有改变，正常时 V1 区细胞只对对侧视野刺激有反应，棱镜撤除后这种反应就消失。,Nudo （ 2001 ）的松鼠猴抓取食物试验并绘制皮质运动图，证明由手指钳抓食物与用手和腕摄取食物，前者的皮质图手指区较后者为大，证明皮质图可由运动活动的不同输入而得到不同的塑造。弦乐器演奏者，左手指的皮质图大于右手指。,布莱叶（盲人用点字法）盲字诵读者，以手指触摸诵读。M
4、erzenich （ 1993 ）发现切去一个或多个手指时，所剩手指代表区就扩大。如将两个手指缝和在一起，皮质代表区则成为一个。人出生后以蹼相连手指，其代表区是合在一起的，以手术分开则代表区就分开。 皮质区可由操纵的感觉输入而改变。,图1 示感觉运动皮质图的迅速改变,猴的初级躯体感觉皮质（SM-1）当对指刺激时神经元的反应排列有序，3指在2指与4指之间。但当对3指截去时，原位于该投射区的神经元就只对2指或4指有反应了。,皮质功能重组脑的可塑性,由使用依赖性到技巧依赖性,皮质活动的增加或减少是导致人的皮质功能再组的重要因素人类脑的神经元活动，无论是运动上或是感觉上的，在增加或减少时均可得到同样的
5、功能再组。上世纪的后 10 年“脑的 10 年”令人兴奋的是康复再训练与神经可塑性结合起来“依赖性使用”神经再组织在脑损伤后成为脑卒中运动恢复的重要概念,Nudo 等（ 2002 ）在对松鼠猴用抓取作业，一组从最最小的洞穴中取出小球，一种从大洞穴中取物，前者手指、前臂活动增多，且不断调整,协调，速度也不断加快后者操作极为简单。虽然手指屈曲总数在两者中配对，但在皮质图上后者未见变化。这个实验支持运动皮质功能可塑是一种 技巧依赖性 而不单是 使用依赖性 。,最近的研究进一步发现，积极的训练并不引起大鼠的运动皮质改变和重组不是以往学习的重复，而是新的运动技巧的获得才是驱使运动皮质可塑性的最重要者。研
6、究证实作为运动功能的经验，在运动皮质上可引起形态上的改变。,现已确认树突的分枝复杂性是由脑区完成的任务和性质决定的在脑中躯体来的感觉与手指代表区不一样，后者信息多，其神经结构要复杂得多。但与顶叶缘上回区相比，后者结构又比手指区复杂，因为后者还承担者较多的认知功能。 图 2 、图 3 。,图2 （左侧）鼠顶叶皮质层锥体细胞的Golgi染色。（右上）锥体细胞终枝， 高倍镜像示棘。（右底）简单的电镜像示棘上的2个突触。,图3 细胞的复杂性与细胞所需要的计算性指令有关。代表躯体区的细胞较代表手指区的细胞接受较少的计算性指令。而从事较多认知功能的细胞（如Wernicke 区的语言）则较其他从事较高级功能
7、有较大的计算性指令。,树突分枝还与“经验性依赖”有关,在一个有高水平、技巧灵活、职业性的打字员，脑中手指与躯体代表区的神经元有很大区别；在一个售货员的手指与躯体的代表区，其神经结构上无差别。因为职业缺少要求他手的大量特殊活动，因而手指代表区的神经元没有特殊要求；,Kleim（2002）对大鼠先做技巧性训练达到 能改变皮质运动区时，从脑的腕、手指的皮质活动区取一块脑组织作电镜观察，发现在训练有素的大鼠的涉及到腕和手指的皮质运动区，其每个神经元的突触数较未训练者为多；经验性依赖在动物中是普遍存在的。,fMRI与脑可塑性 1,在正常人、右利手，由右手完成的运动任务是伴有对侧相应部位的脑活动，同侧脑活
8、动则比较少。反之，左侧活动有一个较大的同侧活化；再卒中恢复后，瘫痪侧的活动是伴有两侧运动皮质的较大程度的活化。瘫痪手的同侧脑整个网络是被招募了！,fMRI与脑可塑性 2,在卒中病人脑的第二活动区显示了招募，如补充运动区和运动前区皮质常带有散开的运动网络招募；沿着皮质梗死区周边的招募；fMRI两侧活动区的招募，即活化区的增多与同侧活化区的显示脑功能的重组。,优良环境的作用 1,优良环境 指大鼠在实验性脑梗死后关闭在一个可以做各种活动，可以与其他鼠群居的环境。在运动功能恢复上，优良环境大于实验环境，群居相互活动大于转动形式的躯体活动。优良的环境可能产生NTF。老年实验大鼠突触密度的减少能由饲养在优
9、良环境中预防。,优良环境的作用 2,Nudo等对猴脑病损5天后使居住于一个优良环境中，但不进行特殊训练。与对照组相比显著地改进了运动功能，但如在病损后24小时进行较多的特殊训练，就可见到脑损伤区的增大，半暗带的扩大可能为一种兴奋中毒作用。,从“三个依赖性” 到“强制性使用”运动疗法 减重平板车步行训练,“三个依赖性”是“使用依赖性”；“技巧依赖性”和“经验依赖性”，由此，发生了脑的皮质功能再组，脑的可塑性，促进了损伤的组织功能恢复。强制性使用运动疗法（CI）：一种对卒中瘫痪侧上肢强制使用，对未瘫痪侧上肢强制制动的疗法。应在觉醒时间的90%（6小时）对瘫痪肢体进行训练共计10天（整个治疗时间为2
10、周）。,CI疗法为对照、随机证据所支持。对上肢活动确实有效，不涉及到药物，无不良反应，安全。CI疗法的作用因素目前认为是对患肢导入的集中、反复练习使用。神经影像和TMS证实练习可产生包括支配瘫痪肢体的运动皮质的使用依赖性重组。,CI疗法的入选标准,美国伯明翰城Alabama大学Taub实验室（1999）的最低标准为腕背屈10和其他两指的伸展10 。估计约75%的慢性CVD群体，其活动缺陷符合这个标准。对受障较少上肢制动，对较多受障肢体不用集中、反复扩伸使用练习，不能作为正规CI疗法，效果大大下降。,“习得性不用（learned nonuse）”形成的模式图,“习得性不用”的纠正模式图,CI疗法
11、功效,对300多例（1999年前）CVD病人的受障上肢收到实效。可用于急性期、恢复期、慢性期的病人；对失语症病人治疗有效。对外伤性脑损伤半身不遂有效；对音乐家，书写打字员等由于手的灵巧性动作不协调“局灶性张力障碍”治疗有效。对儿童脑瘫治疗有效。,减重平板车步行训练（BWSTT）,Finch和Barbeau（1986）根据在动物实验上的结果以后加拿大学者Visintin又用于下肢痉挛性瘫痪获得成功。研究表明BWSTT可改变诸多神经系统疾病的步行能力。例如脑卒中后与外伤性脑损伤所造成的偏瘫；脊髓外伤或病变后的截瘫等；对帕金森病，小儿脑瘫和一些骨关节病与截肢后状态等均可获得疗效。我国已引进，制造该项
12、设备并已上市，且在各大城市应用中。,BWSTT图,入选条件与一些参数,在病人能独立作于床边20分钟即可入选，不一定需要行走、站立能力。心脏病、下肢深静脉血栓形成、下肢关节挛缩、关节病等限制因素。减重一般不超过30% 。太多，两下肢松动着力不易引起有效反应；太小，负重过多，也得不到好结果。速度开始以约0.25m/s为好，时间每日15-30分钟，5次/周，共25次。,BWSTT的作用 1,“Who wants to relearn walking has to walk. 欲想再行走，就必须去走” 。 BWSTT是由平板车提供的行走，是一种特殊作业（Task-specific），有利于解释BWST
13、T的作用。中心型发生器理论（CPGs）和运动型控制理论（dynamic system theory of motor control）也用于解释BWSTT作用。,BWSTT的作用 2,BWSTT的作用在于促使正常行走模式，调节平衡、对称和协调；帮助控制和纠正姿势；防止下肢废用现象；增加心血管容量和耐力与产生最大阶段感觉输入；最佳的易化脊髓和脊髓上的运动网络。,电动机械步行训练器,由柏林市自由大学神经康复科Hesse（2001）创制；BWSTT的缺点，费人、费时、限制使用；装置大致与BWSTT相同，病人两足置于两个前后移动的足板上，犹如步行站立和摆动相，其比值为60%：40%。根据个人能力，一种
14、伺服控制驱动机制协助病人步行。,电动机制步行训练器图,药物的干预作用,D-苯丙胺 实验与临床业已证实为与运动疗法或言语疗法相结合可以分别促进运动功能和言语功能的的恢复，它能使大鼠的accumbens核和前额皮质在与对照组相比有更多神经元树突分枝与棘密度的增加。 图4,图4 经苯丙胺和盐水处理过的鼠accumbens核的神经元，与盐水处理的鼠相比，鼠对苯丙胺经验敏感显示有树突的增生和棘密度的增加。精神运动性刺激因而能刺激脑中突触改变,氟西汀（fluoxetine）也可促进运动功能恢复，使海马结构中的神经元增生。一般情况，精神运动活化剂能诱发脑中突触生成，刺激突触改变而完成功能恢复作用。,多巴胺（
15、DA）约5%的DA在CNS中代谢为NE。脑缺血后纹状体中DA浓度升高。使梗死中心区变为坏死。Korten等（2001）提出DA缺少对缺血性脑损伤具有保护性作用，可能是因减少了兴奋毒性作用（卒中患者的PD发生率已得到统计）。,损伤大鼠一侧黑质可减少MCA闭塞导致的纹状体损伤。组织学检查，减少DA释放能改善缺血发生的预后。对47名卒中病人（有发病6个月后的）给予L-Dopa 300mg与周围脱羧酶抑制剂Nacom，双盲、安慰剂对照（Scheidtmann等2003）发现停药后3周运动功能仍有进步，如不良反应，其作用为增加了NE水平。,其他药物作用,将哌唑嗪、可乐定、氟哌啶醇、-氨基丁酸（GABA）
16、、苯妥英、苯巴比妥、安定类药物与未服用此类药物的对照相比，运动障碍以Toronto Stroke Scale和BI量表评定；在卒中入院日、7、14、21、28、56于84天是评定；上肢功能，卒中后7-84天，对照组明显优于用药组。下质量表现是同样反应，但未能达到显著水平，但在56-84天对照组比药物组在BI上有显著进步。,对人运动功能有进步的药物（恢复期）,促进性药物 * 有害性药物D-苯丙胺 可乐定（-2-去甲肾上腺素（d-amphetamine） 协同剂，减少CNS的NE）去甲丙咪嗪（desipramine）哌唑嗪苯丁胺（phentamine） 苯妥英（-1拮抗剂并作用 在GABA）苯丙胺醇（PPA） 安定类（GABA协同剂）丙炔苯丙胺（selegiline) 氟哌啶醇（DA受体拮抗剂）左旋多巴（增加NE） 苯巴比妥（GABA协同剂-1拮抗剂） 松得乐（抑制CNS中NE）*与运动疗法相结合,
