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1、脑损伤认知功能的药物康复,中国康复研究中心 朱镛连,前言（1）,在外伤性脑损伤（TBI）10分钟内NE就可明显增加，后随之有抑郁期。谷氨酸和天冬氨酸的过量释放。TBI后DA被抑制至少数周。Ach波动，它与NE开始增加，随后长时减少。神经递质的改变可作为治疗的目标。对神经递质的掌握和操作对神经通路的修复和建立可以起到协助作用，使损伤纤维在损伤下可以生存、修复、并能重新支配，建立突触和调整神经递质功能与恢复正常行为。,前言（2）,理论上，有一种“营养性”物质，可能存在于靠近神经递质的量子微泡中，成年的神经环路可由应用营养因子使重新接通和作用，因而认为神经递质可作用着像生长信号和调解者。药物的应用在
2、局部刺激神经元传导，增加神经递质量子并抑制突触水平的再摄取，神经通路得以保持和建立。,记忆的解剖基础,记忆的有关结构,对记忆特别重要的是间脑（丘脑背内侧核与邻近中线核的内侧部分、丘脑前核）与海马形成（齿状核、海马与旁海马回），小损伤对记忆即可造成严重损伤。膈部灰质、Accumbens核、Broca对角带、室旁核灰质，双侧病损影响记忆贮存。前额部，短时记忆；颞叶、海马、乳头体近记忆；海马短记忆过渡到近记忆。大脑皮质某些限定区域及一特殊形式有关，如颞上回的Wernicke区。脑干上部网状结构，警觉与注意对记忆和学习很重要。,与记忆有关药物（1）,1、乙酰胆碱（Ach）类（1）胆碱能性前身：胆碱、
3、胞二磷胆碱（2）胆碱脂酶抑制剂：毒扁豆碱 他克林、 安理申、艾斯能、哈伯因（石杉碱甲（3）蝇蕈性受体协同剂（Muscarinic ）Receptor agonist）胆碱酯酶：乙酰甲胆碱拟胆碱性生物碱：毛果云香碱、蝇蕈碱、槟榔碱,与记忆有关药物（2）,2、单胺能性药物 可乐宁、苯丙胺、利他林、溴隐亭、丙炔苯丙胺、麦角胺类3、其他促智药物 尼莫地平、银杏叶制剂、神经肽、脑复康、三 乐喜、三环抗抑郁制剂、加兰他敏,与注意有关药物,利他林 苯丙胺 可乐宁 苯异妥英 普罗替林 阿米替林 去甲丙咪嗪 金刚烷胺,与失语有关药物,溴隐亭 d-苯丙胺 阿米替林,乙酰胆碱类,基础神经药理学,基础神经药理学（1）
4、,在解剖上，于脑中Ach可由许多神经核产生，包括Meynert的基底核，内侧隔核和对角带。在脑干是由大脑脚、脑桥和背外侧背盖核产生。胆碱能性纤维向大脑皮质等处投射，最丰富的胆碱能性支配是杏仁核和下丘脑。Ach释放取决于钙离子的输入，在活化突触后变体。在突触间隙中Ach由AchE酶性水解或为胆碱和醋酸盐，是递质 的最终活动。胆碱而后回转输送到突触前细胞靠近终末的线粒体，经由乙酰转移酶的作用可能迅速再循环为Ach。,基础神经药理学（2）,Ach受体在CNS中为蝇蕈碱和烟碱两种。前者脑中为多，后者脊髓中多。在皮质水平，蝇 碱性受体趋于对皮质锥体细胞去抑制，加强神经传导和活动。烟碱性受体受体趋于抑制传
5、导。非选择性胆碱性刺激剂可以活化两种受体型，可以产生多个器官系统弥散性和明显的改变。所以，只有选择性的、原始的蝇蕈碱性的用于CNS临床。,基础神经药理学（3）,直接活动的拟胆碱能性制剂，结构上与胆碱能性受体直接结合而分为酯与生物碱两种。酯类为胆碱、卵磷脂和胞二磷胆碱，临床上常用，但为4个胺组，不溶于脂质而不易通过BBB。这种嗜水性质，CNS中分布就少。大剂量应用时不良反应就大，是由于刺激PNS中的受体所致。生物碱性是脂溶性，吸收好。直接活动的生物碱包括烟碱、毛果芸香碱和山梗菜碱。,基础神经药理学（4）,间接活动的胆碱能性制剂由可逆或不可逆性抑制AchE酶的活动而作用。因而能增加内源性Ach。间
6、接制剂结构上有两种。有机磷酸盐和氨基甲酸，前者为非可逆制剂，常为杀虫剂，可由结膜、胃肠道、皮肤和肺吸收，易分布于CNS。氨基甲酸则为新士的明、毒扁豆碱和卡巴拉丁均为可逆制剂，用于临床。间接活动拟胆碱能制剂对心血管系，胃肠道和神经肌肉接头作用大，而可有心动过缓，心输出量减少，血压下降与其他不良反应。,胆碱能性前身（Cholinergic precursor）胆碱、卵磷脂,食物中补给胆碱或卵磷脂，前者作用时间短，后者稍长，均能增加CNS中的Ach。功效一般。剂量：胆碱（6-20g/d；卵磷脂25g/d）。不良反应：流涎、出汗等，胆碱有厌恶体味，长期服用可有抑郁、侵击、睡眠障碍、迟发性运动障碍。,胞
7、二磷胆碱（Citicoline）（1）,在日本、欧洲用于治疗TBI和脑卒中与其他神经病变。它是Ach的前身，是嘧啶5-核苷酸药原，而分离成为胞磷和胞苷。它自然存在于食物中。在膜脂的卵磷脂和CNS中Ach的前身的合成中是重要的中间产物。增加食物中的胆碱理论上增加CNS中的Ach。在临床上证实TBI有效。对轻、中度闭锁性脑损伤、脑震荡后的症状，认知记忆、头痛、眩晕和耳鸣等有效。其它的实验证实可缩短昏迷时间，缩短住院日，改进运动功能。,胞二磷胆碱（Citicoline）（2）,制剂毒性不大，有轻不良反应，胃肠症状、恶心、呕吐最常见。眩晕、流涎、多汗和疲乏。长时的不良反应抑郁和睡眠障碍是可能的。突然停
8、药可导致持发运动障碍。可口服、静注与肌注。口服1000mg/d；IV250-1000mg/d; IM1000mg/d。不管如何用法，其生物利用度均可达90%。口服时，水溶性制剂在胃肠道中水解可越过BBB。仅少量由尿及粪中排出。实质部分均贮于组织中用于磷脂合成。,胆碱酯酶抑制剂（CHEI）,氨基甲酸酯类：可逆制剂：毒扁豆碱、他克林、艾斯能、安理申、哈伯因。抗磷乙酰胆碱酯酶抑制剂：不可逆制剂，常为杀虫剂。,毒扁豆碱（Physostigmine）,在AD时用作为增加记忆，是可逆性Ache/丁酰胆碱酯酶抑制剂，是氨基甲酸第三级胺，在胆碱能性受体附近可增加Ach浓度。口服与肌注的均有效。临床上对TBI病
9、人功效不一致。Levin等用苯制剂与卵磷脂联合应用，对TBI未见有任何记忆改善。其他使用结果，有韦氏量表测定显示有记忆改善，站立平衡好转。对脑外伤后遗症，对字词言语记忆贮存有改善作用。口服剂量1-8mg/d，IV和IM均有效，能透过BBB，半衰期只有30分钟，太短。不良反应故大，有腹痉挛、恶心、腹泻、呕吐、眩晕和大量出汗，故限制它的应用。,他克林（9-氨基四氢丫啶，Tacrine Cognex）（1）,1995年，FDA即批准治疗AD，它是丫啶衍生物，一种非直接性拟胆碱能性制剂，用作为一种竞争性、可逆性，长时的胆碱酯酶抑制剂，而且阻滞丁酰胆碱酯酶和可能抑制单胺氧化酶（MAO）并增加5-HT、D
10、A和GABA的释放。在AD,双盲、安慰对照临床试验，在涉及到它的功效产生混合性结果，即改进了认知并减慢了疾病的进展。但一直未见到该制剂用于TBI的报告。在应用本制剂，特别是大剂量时，由于不能忍受的肝脏毒性和胆碱能性不良作用而撤药。,他克林（2）,可口服或静注，后者剂量为0.25-0.5mg/kg/d。口服时则应分为开始治疗时，剂量择定和在肝功不足时的剂量。开始剂量为10mg*4/WK,计4WK。4周后取决于肝功，剂量可增为20mg*4/d。最大剂量为40mg（总计量为160mg）。如肝功不足应慎用。如果根本不，最好与食物共服，因为食物可限定吸收。制剂口服后在肝中广泛进行代谢，血清峰值发生约在2
11、h时，稳态在24-36h时达到。作用持续约6-8h。可通过BBB，脑中浓度10倍于血浆内。本制剂可发生严重的肝中毒。用前和用后4周至6周需测肝功。根据肝功决定应用剂量。不良作用：胃肠症状、眩晕、精神混乱、共济失调、失眠与肌痛。在其量超过100mg/d时发生腹痉挛率38%。,卡巴拉丁（1） （艾斯能Rivastigmine,Exelon）,为FDA批准用于治疗AD型痴呆的认知障碍。他是一种可逆的、唯一的对海马和大脑皮质有特殊性的氨基甲酸酯AchE抑制剂。AD病人此二处受累最重。作用机理在于是唯一的选择性的对AD病人的高水平的G1形式的Ach酶作用，它与Ach G1表面受体的内部作用，抑制了水解A
12、ch酶的能力，因而使CNS中的Ach浓度增高。本制剂已证实在临床上于CNS可在口服后12h显著的抑制AchE和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase），口服1h后血浆水平达高峰。其在对周围神经作用甚小。,卡巴拉丁（2）,Rosler等（1999）发表了对轻至中等AD病人多中心、随机双盲、安慰对照的临床试验。对病人随诊了26周。其剂量一般为6mg/d或更多。试验显示了减缓疾病发展；在AD评定分，整体功能和参与每日活动上的认知每一项均有进步。剂量：开始 1.5mg2/d与饮食共进，延缓吸收，增加耐药性。如反应良好，剂量2周后可以增至3mg2/d ，一般剂量为6mg2/d，剂量逐步
13、增加，如临床好转，无不良反应，每2周可调整剂量直至最大6mg2/d。肾与肝功能衰竭，剂量要调整。恶心、呕吐、腹泻、厌食、绞痛是常见的不良反应，还可有高血压、心律不齐、眩晕、震颤、侵击、出汗与流感样症状，胃肠道不良反应常为撤药原因。,安理申（1） （Donepezrl-HCL盐酸多奈哌齐Aricept ）,FDA与1997年批准用于治疗AD记忆丧失和认知功能障碍。是哌啶的衍生物，一个中枢性活动，非竞争性可逆的AchE抑制剂。由于能增加突触处的内源性的Ach量而增加中枢性的胆碱能性活动，它已被证实在大鼠的大脑皮质、海马、纹状体和丘脑具有对AchE的抑制活动。安理申与他克林不同，它对AchE有高度选
14、择性，作用超过抑制丁酰胆碱每1000倍以上。安理申没有像其他抑制剂的对肝脏的毒性，对脑组织表现有较大作用。对轻和中等程度的AD，该制剂已被证实可以改变认知功能和整个脑功能，这是对3个随即安慰剂-对照治疗试验的结果。,安理申（2）,在对TBI上数个报告认为对长时记忆和MMSE分均有提高。有人对53名门诊精神病人（来自TBI ）用本制剂治疗。在病人的情绪计分，日常活动的精力和兴趣，社交相互间作用均有显著性进步。Masanic（2000年）在对4名TBI病人在14周开放-标志的本制剂应用研究中发现，言语、视记忆力均有进步。本制剂在对12 名AD 病人的脑血流以SPECT证实有阳性作用，且上述报告为回
15、顾性的。,安理申（3）,剂量：在AD时，5mg睡前服，4-6周后可增加到10mg，此时可有较大作用，但对胃肠道不良反应也较大。在肾衰、肝衰和年老病人剂量不需改变。在AD病人开始作用约在3周后，血浆峰值在3-4h后，由细胞色素450代谢由尿粪中排出。排出的半衰期在青年病人的60h和年老者的100h，生物利用度为100%。不良反应多为胆碱能性，认为可降低发作阈，发生膀胱出口阻塞，增加胃液分泌，减少心跳。潜在性的引起贫血、血小板减少和在麻醉可加重麻痹。故在有活动性胃肠疾病。近期应用非固醇类抗炎性药物，气喘、病窦综合征与有发作史者和妊娠要慎用。,哈伯因(1)（石杉碱甲片，Huperzine A）,为我
16、国首创的纯天然、高选择、可逆性胆碱酯酶抑制剂。1990年卫生部批准由北京5大医院进行了治疗良性记忆障碍和脑器质性痴呆临床验证具有促进记忆再现和增强记忆保持，提高患者指向记忆，联想学习，图像回忆。无意义图形再认及人像回忆能力。系由植物千层塔中提取，生物活性高，高脂溶性易通过BBB，分布于大脑皮质海马等与学习和记忆有关的脑去。低剂量抑制AchE，使突触间隙Ach明显升高而现作用。,哈伯因（2）,用量极小，口服后0-30分钟血药可达峰值，生物利用度95%以上，半衰期9.8分钟，为247.5分钟，排泄缓慢，主要由肾排出。24小时排出药量73.6%，有效作用时间可达6小时。五大医院临床验证，治疗组131例（良性记忆障碍67例，器质性痴呆64例）。对比组用脑复康81例（良性记忆障碍34例，器质性痴呆47例）。随机、单盲、对照，前者良性记忆障碍组记忆改善，总有效率86.6%；脑器质性痴呆记忆改善总有效率61.0%。而脑康复组良性记忆障碍为50%。统计学处理，二者有显著差异。,
