《2012.10.22(终版)第十五章 局部毒性试验》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2012.10.22(终版)第十五章 局部毒性试验（95页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2017/12/20,任立群,1,第十五章 局部毒性试验,Partial toxicity test,2017/12/20,任立群,2,局部毒性试验 是为研究局部用药后引起的毒性反应而设计的试验。主要指皮肤、眼、鼻及吸入剂用药，同时也包括局部作用于直肠和阴道的制剂。,研究的内容：皮肤毒性试验，刺激试验，致敏试验。,局部毒性是指局部用药后引起的毒性反应,2017/12/20,局部毒性试验,2017/12/20,任立群,4,第一节 皮肤用药的毒性研究第二节 眼用药刺激性试验第三节 肌内注射用药局部刺激性试验第四节 静脉给药局部刺激性试验第五节 滴鼻剂和吸入剂的毒性试验第六节 应用于直肠、阴道制剂的
2、毒性试验,娄宜嘉第二版药物毒理学局部毒性试验,皮肤用药的急性毒性试验皮肤用药的长期毒性试验皮肤用药的刺激试验皮肤吸收试验皮肤光敏试验皮肤过敏试验,滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂刺激试验,直肠、阴道用药的急性毒性试验直肠、阴道用药的长期毒性试验直肠、阴道用药刺激试验,2017/12/20,任立群,5,第一节 皮肤毒性试验第二节 刺激试验第三节 皮肤致敏试验,周立国药物毒理学第二版局部毒性试验,皮肤急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验皮肤长期毒性试验,皮肤刺激试验眼刺激试验肌肉注射剂的局部刺激试验静脉注射剂的血管刺激试验滴鼻剂和吸入剂刺激试验,局部封
3、闭涂皮法皮内致敏法皮内和涂皮相结合的方法,皮肤致敏试验,注射给药致敏性试验,2017/12/20,任立群,6,局部毒性试验 是为研究局部用药后引起的毒性反应而设计的试验。主要指皮肤、眼、鼻及吸入剂用药，同时也包括局部作用于直肠和阴道的制剂。,研究的内容：皮肤毒性试验，刺激试验，致敏试验。,局部毒性是指局部用药后引起的毒性反应,栓剂、软膏剂、滴剂、洗剂、搽剂、透皮贴剂、喷雾剂、粉剂（外用）等剂型都必须进行药物的局部毒性试验。,2017/12/20,任立群,7,第一节,皮 肤 毒 性 试 验,2017/12/20,任立群,8,表皮层,真皮乳头层,真皮网织层,真皮层,第一节 皮肤毒性试验,2017/
4、12/20,任立群,9,人类不同部位皮肤角化层的差别很大，这些差别影响药物的经皮吸收。足底和手掌的角化层坚硬而厚，约 400600m位于臂、背、腿和腹部的皮肤仅 815m阴囊皮肤最薄,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,10,人类不同部位皮肤角化层的差别很大，这些差别影响药物的经皮吸收。足底和手掌的角化层坚硬而厚，约 400600m位于臂、背、腿和腹部的皮肤仅 815m阴囊皮肤最薄,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,11,药物经表皮吸收时,角质层,棘 层,透明层,基底层,颗粒层,基 膜,真皮层内毛细血管,第一节 皮肤毒性试验, 药物经皮肤吸收的两条途径,(1)
5、 通过表皮屏障而被吸收,表皮屏障,2017/12/20,任立群,12,第一节 皮肤毒性试验, 药物经皮肤吸收的两条途径,(1) 通过表皮屏障而被吸收,(2) 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器吸收,2017/12/20,任立群,13,第一节 皮肤毒性试验, 药物经皮肤吸收的两条途径,(1) 通过表皮屏障而被吸收,(2) 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器吸收,2017/12/20,任立群,14,药物透过表皮进入真皮,药物由真皮进入乳头层毛细血管,第一阶段渗透相,症状,第一节 皮肤毒性试验,第二阶段吸收相,药物经表皮屏障吸收包括两相,2017/12/20,任立群,15,进行皮肤毒性试验时，尽量选
6、择皮肤解剖及生理与人类较近似的动物，目前多选用家兔、豚鼠或大鼠。,第一节 皮肤毒性试验,只有同时在脂、水中易于溶解的药物，才易通过皮肤进入血液。,2017/12/20,任立群,16,皮肤毒性试验是通过外用药物作用于皮肤，观察皮肤的吸收程度，来定性和定量地判断药物的毒性大小的试验。,第一节 皮肤毒性试验,皮肤毒性试验,皮肤急性毒性试验滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验皮肤长期毒性试验,2017/12/20,任立群,17,试验目的 观察完整皮肤及破损皮肤在一次接触 外用药物短期内所产生的毒性反应。 试验动物 家兔 2.03.0kg，每剂量组 4只 豚鼠 350450g，
7、每剂量组 10 只 雌雄各半 大鼠 200300g，每剂量组 10 只 试验药物 膏剂、液体或固体粉末。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,18,准 备 去毛:,第一节 皮肤毒性试验,脱毛剂配方：（1）硫化钡与滑石粉以 4:1 混合，加水调成糊状.（2）硫化钠与滑石粉以 3:1 混合，加水调成糊状.,时间：给药前24h;部位：背部脊柱两侧；范围：体表面积的10%,家兔50cm2豚鼠、大鼠20cm2,2017/12/20,任立群,19,准 备 去毛:,第一节 皮肤毒性试验,破损皮肤的制作:,（1）用无菌手术刀片的尖端做“井”字划痕；（2）砂纸打薄 以渗血为度,2017/12/2
8、0,任立群,20,剂量选择及分组 设三个剂量组（完整皮肤组和破损皮肤组）， 组间距,一般以0.650.85 为宜, 设赋形剂组或空白对照组 。 若药物剂量超过有效浓度20 倍以上，仍未出现异常或死亡，则只设一个高剂量组。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,21,给药方法 药物是膏剂或液体一般不稀释，可直接试验，若药物是固体粉末则需用适当水或适宜赋形剂（ 如羊毛脂、凡士林、橄榄油等）混匀，以保证药物与皮肤良好的接触。 试验时，将药物均匀地涂敷于动物背部去毛区，并用无刺激性纱布、胶布加以固定。敷药物 24h后，可用温水或适当溶剂消除残留的药物或赋形剂， 每日观察，连续 714 天
9、。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,22,观 察 给药后要注意动物全身中毒表现和死亡情况，包括动物体重、皮肤、毛发、眼睛和粘膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化。若遇有死亡动物则需进行尸检和肉眼观察，当有肉眼可见病变时，则需进行病理学检查。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,23,报 告 实验结束时，将数据综合成表格形式，说明实验开始时各组的动物数，不同剂量组中各个体动物死亡的时间，出现其它毒性症状的动物数，毒性反应的描述和尸检所见。最后根据观察各组动物死亡的累积数，用相应的统计学方法计算 LD50。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/2
10、0,任立群,24,试验目的 观察受试动物一次滴入或吸入给予 药物后所产生的毒性反应和死亡情况。 试验动物 健康家兔 2.5kg ，每剂量组 4 只 豚鼠250300g，每剂量组 10 只 雌雄各半 大鼠250300g，每剂量组 10 只 试验药物 液体或粉末剂。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,25,剂量选择及分组 一般设三个剂量组 , 组间距一般以 0.650.85 为宜， 设赋形剂或空白对照组。 若在大剂量组 ( 超过预计临床用量的50倍以上 ) 未出现死亡情况 , 则只须设一个高剂量组。 给药方法 滴入或吸入不同浓度的药物。至少接触 4 小时。给药物后即刻观察 714
11、 天。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,26,观 察 动物全身状况，体重、呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化，若出现死亡则应做病理组织学检查。 报 告 试验结果与对照组比较进行判断，如果能测出 LD50 值，应按“小鼠、大鼠急性毒性试验要求” 计算。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,27,试验目的 观察动物直肠或阴道一次接触药物后，由于吸附所产生的毒性反应和死亡情况。 试验动物 健康家兔体重为2.5kg左右，每组 4只； 大鼠体重为250g 左右，每组 10 只； 雌雄各半。 试验药物 栓剂、液体或膏剂。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20
12、,任立群,28,剂量的选择及分组 设三个剂量组， 组间距一般以 0.650.85 为宜， 设赋形剂或空白对照组。 大剂量组(超过预计临床用量的50 倍以上)未出现死亡情况时，则只须设一个高剂量组。 给药方法 将药物轻轻置入动物直肠或阴道 内 , 与其粘膜至少接触 4 小时。给药物后即刻观察及 714 天。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,29,观 察 观察动物全身状况，体重、呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等变化。若出现死亡时应做动物病理组织学检查。 报 告 试验结果与对照组比较进行判断，如果能测出 LD50 值，应按“小鼠、大鼠急性毒性试验要求” 计算。,第一节 皮肤毒
13、性试验,2017/12/20,任立群,30,试验目的 观察动物皮肤长期接触受试药物经皮肤渗透或吸收后对机体产生的异常反应及其可逆程度。 试验动物 健康家兔2.03.0kg，每组 6 只 大鼠200300g，每组10 只 雌雄各半 豚鼠350450g，每组10 只 试验药物 膏剂、液体或粉末。粉末需用赋形剂（羊毛脂、凡士林等）混匀。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,31,准 备 于给药前 24 小时将动物背部脊柱两侧脱毛，去毛范围大约相当于表面积的 10% 左右。破损皮肤的制作。 剂量选择及分组 一般选用三个剂量组，并需设赋形剂组和空白对照组。若在预试中所用受试动物剂量超过预计人用量的 20 倍以上，仍未见到毒性反应及死亡时，则只须设一个高剂量组。,第一节 皮肤毒性试验,2017/12/20,任立群,32,给药方法 将药物均匀地涂敷于动物背部约占 10% 的表面积上，对于毒性高的药物，覆盖面积可少一些， 但要以尽可能均匀的薄层覆盖在体表面上，并在涂敷后用纱布、胶布等加以固定，每日一次，每次至少接触 6 小时。按临床用药疗程的 3 倍以上时间连续给药。,
