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1、 毕业设计(论文)课题名称 阿折地平的合成院 （系）药 学 院专 业 药 学 类姓 名 XXX学 号 1310080324起讫日期 2012 年 2 月2012 年 6 月指导教师 XXX 教授2012 年 6 月 日2南京工业大学本科生毕业设计(论文)目 录中文摘要ABSTRACT 第一章 前言11 课题研究背景11. 1 概述1. 2 高血压病1.2.1 高血压病的定义标准 1.2.2 高血压病的现状 1.2.3 高血压病的研究进展 1. 3 钙通道阻滞剂（CCB）1.3.1 钙通道阻滞剂（CCB）的分类 1.3.2 钙通道阻滞剂（CCB）的研究现状 1.3.3 二氢吡啶类药物的研究现状
2、1. 4 阿折地平1.4.1 阿折地平的化学结构及一般物化性质 1.4.2 阿折地平的药理特点 1.4.3 阿折地平的药动学研究 1.4.4 阿折地平的药效学研究 1.4.5 阿折地平的临床研究 1.4.6 阿折地平的剂型与用法用量 1.4.7 阿折地平的不良反应 2 课题的研究目的和意义3 课题采用的研究手段第二章 实验部分2. 1 实验路线2. 2 实验原理42. 3 实验材料 2.3.1 实验仪器2.3.2 实验试剂2. 4 实验方法 2. 5 实验结果与讨论 2.5.1 反应溶剂对产率的影响2.5.2 反应温度对产率的影响2.5.3 环氧氯丙烷投量对产率的影响2.5.4 反应时间对产率
3、的影响2.5.4.1 避光搅拌时间对产率的影响2.5.4.2 回流反应时间对产率的影响2.5.5 重结晶溶剂的选择第三章 总结参考文献致谢 南京工业大学本科生毕业设计(论文)阿折地平的合成摘 要本论文研究了以 3-氯-1，2-环氧丙烷、二苯甲胺和甲醇为起始原料，室温下避光搅拌加热回流，经一系列反应，从而得到合成阿折地平的重要中间产物 1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇。通过实验研究，对比分析了不同反应溶剂、反应温度、环氧氯丙烷投量、反应时间、重结晶溶剂等，探索出实验操作的参数、条件和方法，总结归纳出阿折地平合成的行之有效的方案。并且产率较好。关键词：阿折地平 1-二苯甲基-3-氮(杂)环丁醇 抗
4、高血压 钙通道阻滞剂 二氢吡啶6The Synthesis of azelnidipineAbstractThis text is research the method of N- benzhydryl -3-hydroxyazetidine ,the key intermediate of azelnidipine. which was prepared from epichlorohydrin , benzhydrylamine and methanol stirring at room temperature, avoiding light then reuxed and viaed
5、a series of reactions.Key Words: azelnidipine , N- benzhydryl -3-hydroxyazetidine , antihypertensive , Calcium channel blockers(CCB) , dihydropyridinum (DHP)南京工业大学本科生毕业设计(论文)1第一章 前 言1.1 课题研究背景1.1.1 概述高血压（hypertensive disease）是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性增高为主要表现的临床综合征。如今，心脑血管疾病已成为最威胁生命的疾病，血压升高还是多种疾病的导火索，由于部分
6、高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手” 。因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。本课题主要探讨合成治疗高血压的钙通道阻滞剂二氢吡啶类药物阿折地平。1.2 高血压病1.2.1 高血压病的定义标准高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高(=140/90mmHg),常伴有脂肪和糖代谢紊乱以及心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，是诱发心血管性疾病的主要危险因素。它有原发性高血压和继发性高血压之分。高血压发病的原因很多，可分为遗传和环境两个方面。按照世界卫生组织（WHO）建议使用的血压标准是：凡正常成人收缩压应小于或等于1
7、40mmHg（18.6kPa），舒张压小于或等于 90mmHg（12kPa）。亦即收缩压在 141-159mmHg（18.9-21.2kPa）之间，舒张压在 91-94mmHg（12.1-12.5kPa）之间，为临界高血压。中国高血压联盟于 1999 年提出了新高血压诊断标准：未服用抗高血压药物的情况下，收缩压（SBP）水平大于等于 140mmHg（约 18.6kPa）和(或)舒张压(DBP)水平大于等于 90mmHg(约 12kPa)。诊断高血压时，必须多次测量血压，至少有连续两次舒张压的平均值在 90mmHg（12.0kPa）或以上才能确诊为高血压。仅一次血压升高者尚不能确诊，但需随访观察
8、。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题 1。21.2.2 高血压病的现状过去 50 年，我国曾进行过四次大规模高血压患病率的人群抽样调查。虽然各次调查的规模、年龄和诊断标准不尽一致，但基本上能够较客观地反映了我国人群 50 年来高血压患病率是呈明显上升的趋势。根据 2002 年调查数据，我国 18 岁以上成人高血压患病率为 18.8%，按 2010 年我国人口的数量与结构，估计目前在我国约有 2 亿高血压患者，每 10 个成年人中就有 2 人患有高血压，约占全球高血压总人数的 1/5。高血压的患病率在世界各国都很高，但在发达国家中患病率更高，在欧美国家中约为 10%20%。
9、第 21 届国际高血压学会（ ISH2006）公布的福冈宣言中指出 2，全世界高血压患者约有 9 亿 7200 万，相当于成人的 26.4%。我国也是高血压的高发地区。据 WTO预测，20 年后心血管病将在发展中国家流行，2020 年我国非传染病死因将上升到 79，死因中心血管病将列首位。在我国高血压人群中，绝大多数是轻、中度高血压（占 90%），轻度高血压占 60%以上。 血压正常高值水平人群占总成年人群的比例不断增长，尤其是中青年，已经从1991 年的 29%增加到 2002 年的 34%，是我国高血压患病率持续升高和患病人数剧增的主要来源。估计我国每年新增高血压患者 1000 万人。1.
10、2.3 高血压病的研究进展目前抗高血压药物种类繁多，特点各异，它们可通过直接或间接的方式影响着血压的调节。根据各种药物在血压调节中的主要作用部位和作用机制的不同，可将抗高血压药物分为以下六类 3-4。1、利尿药：氢氯噻嗪、环戊甲噻嗪2、 中枢神经和交感神经抑制剂：中枢性降压药如可乐定、甲基多巴、莫索尼定；神经节阻断药如美加明、咪噻芬；交感神经末梢抑制剂如利血平、胍乙啶3、 肾上腺素受体阻滞剂： 受体阻滞剂如普萘洛尔； 受体阻滞剂如哌唑嗪、特拉唑嗪；+ 阻滞剂如拉贝洛尔、卡维地洛4、肾素-血管紧张素系统抑制药：血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利、依那普利、赖诺普利；血管紧张素受体阻断剂如氯沙坦、缬
11、沙坦5、 血管扩张药：直接舒张血管药如肼屈嗪、双肼屈嗪、硝普钠；钾通道开放药如米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪；其他血管舒张药如酮色林南京工业大学本科生毕业设计(论文)36、 钙通道阻滞剂（钙离子拮抗剂）如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平1.3 钙通道阻滞剂（CCB）钙拮抗剂（Calcium Antagonists ） ，也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers） ，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物 5。1.3.1 钙通道阻滞剂（CCB）的分类钙通道遍布各种细胞，而心肌中其数量最多
12、。钙离子通道是电压依赖性通道，有L、T、N、P 等 4 个亚型，其中 L 型对钙兴奋或阻滞剂较为敏感。国际药理学会按照药物的作用部位的不同，将作用于电压依赖性的钙通道药物分为三个大类。1 类，该类药物选择性地作用于 L-型，其中多数药物的结合部位在 1-亚单位，根据它们在 1-亚单位上的不同结合点，又将其分为数个种类：a 类二氢吡啶类：阿折地平，硝苯地平，尼卡地平，尼群地平，尼索地平，非洛地平，伊拉地平，尼伐地平，氨氯地平，尼莫地平，拉西地平，马尼地平等；b 类地尔硫卓类：地尔硫卓，克仑硫卓，二氯呋利；c 类苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米；其它选择性地作用于 L-型通道，但结合部位尚未确
13、定的药物，如：匹维铵，氟司必林等。2 类，选择性地作用于其它电压依赖型 Ca2+通道的药物，根据其作用的通道的不同，又将其分为 3 个种类：作用于 T 通道：汉防己碱(高浓度)；作用于 N 通道：conotoxins；作用于 P 通道：某些蜘蛛毒素，如：Aga IVA；3 类，非选择性通道调节物(nonselective channel modulators)：主要是双苯烷胺类(DPAAS)，包括芬地林，普拉尼明，卡罗维林，桂利嗪，氟桂利嗪。41.3.2 钙通道阻滞剂（CCB）的研究现状钙离子拮抗剂是高血压治疗中一类非常重要的药物，我国有一半以上服药治疗的高血压患者应用钙离子拮抗剂。国际上的重要临床研究显示，亚洲患者对钙离子拮抗剂更敏感，也更容易坚持治疗。截至 1996 年，在世界上已批准上市或进入临床试验的钙通道阻滞剂达 40 多个，如：硝苯地平、尼卡地平、马尼地平、非洛地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，还有
