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1、海洋小分子药物临床研究进展 刘宸畅 1，徐雪莲 1，孙延龙 2，张秀丽 1，王聪 1，王成 1，（1.中国海洋大学 海洋药物教育部重点实验室，山东省糖科学与糖工程重点实验室，医药学院，山东 青岛，266003；2.潍坊医学院，山东 潍坊，261053)摘要：陆生资源日益枯竭及全合成新分子实体药物难度的加大，致使新药的发现、开发步入”瓶颈”。而海洋生物资源以其多样性、复杂性、特殊性逐渐为世界医药工作者所关注, “向海洋要药”已成为当今世界医药工业发展的重要方向，各制药强国均日益加大在此领域的投入。本文详细列举了共计32种来自于海洋的药物，其中已上市的有7种，进入临床III 期、II 期及I 期研
2、究的分别为2、13、10种，并对各药物的来源、活性机理、最新临床研究进展作一简要概述。同时展望未来，期待海洋药物更快、更好的发展，为人类的身体健康做出贡献。关键词：海洋药物 生理活性 临床进展Progress in the clinical development of small molecular marine-originated drugsLIU Chen-chang1，XU Xue-lian 1，SUN Yan-long2, ZHANG Xiu-li1, WANG Cong1, WANG Cheng1, (1. Key Laboratory of Marine Drugs, Chin
3、ese Ministry of Education, Key Laboratory of Glycoscience and Glycotechnology of Shandong Province, School of Medicine and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao 266003, China; 2. Weifang Medical University, Weifang 261053, China)Abstract: With the depletion of terrestrial resources and diffic
4、ulty of total synthesis 基金项目：山东省自然科学基金（ZR2012HQ017); 高等学校博士学科点专项科研基金新教师类资助课题（20130132120005） ；潍坊医学院科技创新研究基金（K1302002）资助作者简介：刘宸畅（1992-），女，硕士研究生，主要从事海洋药物新剂型的研究，E-mail: 通讯作者：王成，讲师，主要从事海洋药物新型给药系统的研究，Tel:0532-82031767 E-mail: of new drug, the marine-originated drugs attract many researchers based on thei
5、r diversity, complexity and particularity. More and more marine-originated active substance are being developed with the implementation of scuba diving tools and the development of sophisticated instruments for the isolation and elucidation of structures of active substance from marine organisms. Ma
6、jor advances have been made in the discovery of marine-originated drugs. This review summarized the current marine-originated drugs which have been applied in market or evaluated in clinical trials and provided a promise that marine-originated drug would create resplendence. Key words: marine drugs;
7、 physiological activity; clinical trials陆生资源日益枯竭及人类长期的研究开发，新药源已日渐减少；同时全合成新分子实体药物投资大, 周期长, 风险高, 从发现到上市, 只有万分之一的成功率，无法应对每年增长的威胁人类生命健康的疾病，迫切需要新的、特效的药物来预防和治疗，因此寻找新的药源成为解决此问题的关键“钥匙” 。海洋占地球表面积的71%，生物量是陆生生物的4倍，是地球上最大的生物资源宝库；并且由于海洋的特殊环境（高压、高盐、缺氧、光、较小温差等）造就了众多的海洋生物，使其体内的活性物质和代谢产物与陆源的天然产物有着显著差异；其活性物质的特异化学结构、药
8、理活性、相对较小的毒副作用，使其成为继陆生资源枯竭后，科研工作者重点关注的领域。 “向海洋要药”已成为当今世界医药工业发展的重要方向，各制药强国均在不断加大投入，美国国家研究委员会(National Research Council)和国立癌症研究所(National Cancer Institute)，日本海洋生物技术研究院(Japanese Marine Biotechnology Institute)及日本海洋科学和技术中心(Japan Marine Science and Technology Center)，欧共体海洋科学和技术(Marine Sciences and Technol
9、ogy) 等机构，每年均计划投入上亿美元用于海洋药物的开发研究。政府的推动，有效促进了海洋药物的进展，目前国内外共计已有32种来自海洋的活性物质被批准上市或进入临床各不同研究阶段，涉及到抗病毒（如阿糖腺苷）、白血病（如阿糖胞苷）、抗肿瘤（如脱氢膜鞘素B）等众多疑难杂症领域，并显示出独特疗效，这也为医药研究者开发更多有价值的海洋药物提供了信心及动力。本文通过归纳、整理目前已成药或进入不同临床研究阶段的海洋活性物质的来源、特异结构、药理活性、作用机理等，为医药工作者提供新的研究思路，以期开发出更多有效的海洋药物，推进海洋药物的发展，为人类的健康做出贡献。1 上市的海洋小分子药物1.1 阿糖胞苷 （
10、Cytarabine /Ara-C ）阿糖胞苷（图1-A）是一种改良于海绵尿苷、海绵胸腺嘧啶脱氧核苷及海绵核苷等，分离自加勒比海海绵Cryptotethya crypta（图1-a）的新结构化合物的细胞周期特异性核苷类似物，主要以阿糖胞苷三磷酸核苷（Ara-CTP）为药物活性形式作用于S 期，通过抑制 DNA 多聚酶影响或阻断核酸的合成。现上市的Alexan 是由辉瑞制药有限公司生产的阿糖胞苷注射液，临床其主要用于治疗急慢性淋巴细胞和髓性白血病，对少数实体瘤也有效。现对大剂量阿糖胞苷研究表明，经过自由扩散，可明显提高细胞内药物浓度及其活性形式的水平，使得抑制DNA 合成的能力增强；同时大剂量阿
11、糖胞苷易扩散并能穿透血脑屏障及血睾屏障，可对髓外白血病起防治作用 1。在II 期临床实验中，Ferreri 等 2通过对79 位18 至75 岁的患者给予大剂量阿糖胞苷与甲氨蝶呤联合治疗中枢神经系统淋巴癌，结果表明，大剂量阿糖胞苷与甲氨蝶呤的联合用药可显著提高患者的最大耐受剂量。此外，在联合用药实验中，Ravandi 等 3将索菲拉尼、柔红霉素和阿糖胞苷联合用药治疗65 岁及以下患者的急性髓细胞白血病，结果表明，此给药方案相比索菲拉尼单独用药对FMS 样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的急性髓细胞白血病患者可实现较高的疾病完全缓解率，并可抑制FLT3 信号传递。1.2 阿糖腺苷（Vidarabin
12、e / Ara-A）阿糖腺苷（图1-B）是与阿糖胞苷相同来源的核苷类抗病毒药物，其能有效抑制多种病毒DNA 的复制，具有广谱抗病毒活性，多用于治疗单纯性孢疹脑炎 4。日前Seifert 等 5研究发现，阿糖腺苷可通过对腺苷酸受体功能进行调整从而有效治疗心脏疾病及癌症。而骨髓移植阿糖腺苷和白血球干扰素结合物对人类巨细胞病毒肺炎并无疗效 6。现上市的阿糖腺苷产品多为注射制剂，包括Amresco、Merck 等在内的多家制药公司均已参与生产。目前临床应用较多的是溶解度更大，毒性较小的单磷酸阿糖腺苷，其与复合甘草酸联合用药治疗皮肤带状孢疹比复合甘草酸单独用药具有更高的临床药效 7。1.3 齐考诺肽（Z
13、iconotide）Ziconotide（图1-C）是从一种神奇的海洋软体动物海洋芋螺Conus magus（图1-b）的毒液中分离得到的天然芋螺毒素的等价合成肽类化合物。它通过阻断脊髓处的N-型电敏感钙离子通道，抑制主要传出神经元的中心电端释放与疼痛相关的神经传导物质而发挥药效 8, 9。伊兰（Elan）公司生产的Prialt通过鞘内注射用于治疗对其他方法耐受或无效（如全身性镇痛、辅助治疗或鞘内输注吗啡）的病人的慢性严重疼痛，是唯一一个经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）及欧洲药品管理局（ European Medicine Agenc
14、y, EMA）认可的无阿片类成分的鞘内注射镇痛剂，现已被推荐作为一线药物使用。 Lux 等 10对一位患有慢性三叉神经性疼痛且久治不愈的女性患者注射Ziconotide，用药5 周后其疼痛有了明显的减轻。但该药存在治疗窗较窄的缺陷，不良反应主要表现为头晕、恶心和嗜睡 11。因此现多针对Ziconotide 联合用药进行研究，如小剂量Ziconotide 与吗啡（Morphine）鞘内联合用药能安全并快速控制对口服阿片类镇痛药顽固的疼痛 12；Ziconotide 与其他鞘内药物联合用药对顽固型神经性疼痛也表现出较好的治疗效果 13, 14。1.4 甲磺酸艾日布林(Eribulin, E7389
15、）E7389（图1-D ）是将从海绵Halichondria okadai （图1-c）中分离得到的大环内酯类化合物halichondrin B 大环骨架上的酯键替换为酮基得到的衍生物，其结构比halichondrin B 简单但仍保持其活性 15。研究人员推测E7389 的作用机理可能为通过直接结合于微管蛋白从而抑制肿瘤细胞G2 期至M 期的有丝分裂；或诱导产生微管聚集作用，与可溶性微管蛋白的生长相竞争 16。Eisai 公司生产的Halaven注射剂于2010 年被美国FDA 批准作为转移性乳腺癌患者用药上市，并证实E7389 的使用比其他标准治疗方案能使患者具有更高的存活率。Mukoha
16、ra 等 17在2012 年以15 名患有晚期恶性乳腺瘤的患者为对象进行了I 期临床实验。21 天为一个循环，在第1、第8 天进行体内注射，给药浓度与注射时长分别为0.72.0 mg/m2、2-10min 。结果表明，E7389 抗乳腺癌效果显著，患者最大耐受剂量（MTD）为1.4 mg/m2，主要毒性反应表现为嗜中性白血球减少症。II 期临床实验表明，E7389 对非小细胞肺癌患者应答率有所提高，而对头、颈和胰腺癌并无治疗效果 18。1.5 曲贝替定(Trabectedin , ET-743)ET-743 （图 2-A）是从采自加勒比海的海鞘 Ecteinascidia turbinate （图2-a）中分离得到的四羟异喹啉生物碱。1990 年Reinhart 等和Scott 等先后从该海鞘中分离得到ET-743 及其他系列化合物，其中ET
