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1、第 1 页 共 8 页肝癌介入治疗中栓塞剂的研究进展孟冉冉 张跃伟（大连大学附属中山医院介入治疗科，大连 116001）【摘要】肝癌是较为常见的恶性肿瘤之一，目前备受关注的介入疗法对于不能通过手术切除的中晚期肝癌患者而言是一种十分理想的选择，采用不同种类的栓塞剂在肝癌的介入治疗方面进展迅速，而栓塞剂种类的选择与应用直接决定介入治疗的效果。本文结合文献就介入治疗中应用的栓塞剂的特点及研究进展进行综述。【关键词】肝癌；介入治疗；栓塞剂；明胶海绵；研究进展肝癌的介入治疗，尤其是经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE ）目前已
2、广泛应用于中晚期肝癌的治疗，成为目前不能手术切除肝癌的首选治疗方法 1。而在介入治疗中，对于栓塞剂的选择一直是医学工作者不断研究的重点，本文结合文献就介入治疗中应用的栓塞剂的特点及研究进展进行综述。1. 碘油碘化油（LP ）是目前 TACE 术中应用最广泛的栓塞剂，为植物油与碘结合的一种有机化合物。碘油经肝动脉注射后能长期滞留于肝癌组织内，时间可达数月甚至一年以上，而正常肝组织内数天即消失。其中碘油选择性聚积于肝癌组织的机理：肿瘤组织血供丰富，血流量大而产生的虹吸作用；肿瘤血管缺乏弹力层和肌层，常发生不规则扭曲，不能冲刷出粘滞的碘油；肝癌细胞分泌和释放渗透增强因子，使血管通透性增加，有利于包括
3、碘油在内的各种物质渗透出毛细血管，使碘油易滞留于肿瘤内；肿瘤组织缺乏能清除碘油的单核巨噬系统和淋巴系统；坏死所致死腔形成，单核巨噬系统难以将其清除。另外碘油不象其他多数生物载体那样容易被降解和失去活性，也不会因癌细胞突变而失去特异性。碘油在 TACE 中有 3 个作用： 碘油可作为一种对比造影剂，籍此更容易在 TACE 治疗中显示肿瘤形态； 碘油可作为一种栓塞剂，籍此有效阻断肝细胞癌的血供；碘油可显示肿瘤组织的优势血供，并且可作为有靶向作用的载体输送细胞毒性或放射性药物进行治疗。碘油既是介入治疗肝癌的有效栓塞剂，又是药物载体。碘油可以是通过两第 2 页 共 8 页种方式来治疗肝癌：一是碘油加化
4、疗药栓塞，碘油与某些抗癌药物制成乳剂，通过选择性肝动脉插管途径运载至肿瘤内，可发挥栓塞、化疗双重作用，使得药物直接作用于肝肿瘤。二是碘油标记放射性同位素治疗。目前碘油乳剂常分为两大类：混悬型乳剂：将化疗药物等与碘油混合而配制成乳剂，优点是延缓药物的释放及较长时间保持局部化疗药物有效浓度；因其油珠较大，特别适合于肿瘤毛细血管床较粗大、血窦丰富和循环速度快的病变中沉积。油包水型乳剂：适宜于肿瘤血管较细小和肿瘤染色明显排空延迟的病灶，具有良好的缓释性。理想的抗癌药物碘化油乳剂是：抗癌药物与与碘化油混合均匀稳定，不沉淀，不分层；具有合适的粘滞度；浓度高而局部毒性及刺激性小。临床最常用碘油混合阿霉素（A
5、DM）配制成混悬型乳剂栓塞肝细胞癌。ADM 为粉剂，且易溶于水，可制成高浓度溶液。将高浓度的 ADM 溶液与超液化碘化油充分混合可形成介于液体和固体之间的半胶冻状。其稳定性好，不分层，不沉淀，粘滞度可调，适用于微导管栓塞。超液态碘油（LUF ）应用较多，粘度较低，易于推注。用 LUF 制成的乳剂优于国产碘油，特别是加入乳化剂后 2h 药物的释放量仅 10%左右，可据此增加抗癌药剂量，不增加不良反应。但杨立等 2学者发现应用超液化碘油行肝癌 TAE 治疗，碘油不能充分积聚于病变区，由此必将造成对肿瘤的栓塞作用不足，其所携带的化疗药物也不能有效地释放到病变区，而正常肝组织内的积聚反而导致这些组织将
6、受到化疗栓塞的影响，而使肝功能进一步破坏。其认为应在常规肝癌的 TAE 治疗中尽量应用国产普通碘油，对超液化碘油的应用应限于特殊情况，有选择地使用。此外，放射性元素 131I、 125I 可产生 和 射线。碘油标记上 131I、 125I 制成内放射栓塞剂，伴肝硬化的肝癌病人对内照射栓塞的耐受性比化疗栓塞好。碘油抗癌药乳剂标记 131I、 125I 则起到栓塞血管、缓释药物、内放射治疗三重作用。碘油有良好的选择性积聚，一般对其它的组织器官没有什么影响。由于碘油对肿瘤的栓塞不会引起正常肝组织血供的减少，即使有碘油逆流入正常的肝组织或经肝动静脉瘘碘油对正常肝组织的损害也是暂时的、可复的。栓塞剂直径
7、的大小等扮演着重要的角色并影响着 TACE 的疗效。有研究表明直径在 40m 左右的栓塞剂几乎完全抑制肝肿瘤生长，而直径在 20m 以下的第 3 页 共 8 页栓塞剂则通过了肝血管床，在肺部及其他器官形成致命性栓塞 1。充填不充分是肿瘤不全坏死以及复发和转移主要原因。以往的理论认为，碘油用量的多少以肿瘤最大的横径为标准，但在我们的实际工作中发现，此标准尚有商榷之处。我国的肝癌以巨块型多见，其疗效远较小肝癌差。刘振河等 3应用小剂量阿霉素大剂量碘化油乳剂治疗肝癌发现不仅疗效确切而且反应性轻、耐受性好。邹俊民 4在大剂量碘油与常规 TACE 治疗巨块肝癌的对比研究中发现大剂碘油栓塞肿瘤坏死更彻底；
8、最大限度杀灭癌细胞；从而避免多次的插管化疗对肝功能造成的损害。2. 明胶海绵明胶海绵微粒是近年来研制的新型末梢型血管栓塞剂，是由于多种氨基酸组成的动物蛋白，可制作成海绵状薄片或明胶粉剂使用，具有很好的吸水性和可塑性，其组织相容性好，取材容易，价格便宜，临床上常常应用于动静脉畸形及咯血等疾病的治疗，也有学者报道应用明胶海绵微粒对单纯肝癌进行栓塞治疗的经验。张跃伟等 5采用明胶海绵微粒与吡柔比星栓塞化疗栓塞治疗巨块型肝癌取得较为满意的疗效，临床前景广阔。明胶海绵作为血管栓塞剂，一般 7 到 12 天后即被吸收，较早出现侧支血供和瘤区再血管化。碘油作为周围型栓塞剂只能填塞肿瘤小血管，而明胶海绵却能栓
9、塞供血动脉，因此临床多与碘油联合栓塞以达到了互补作用。陈广等 6采用 CT 灌注技术初步显示，碘油联合明胶海绵微粒栓塞可以更有效地减少TACE 术肝癌组织的动脉灌注，较单纯碘油栓塞对 HCC 瘤灶灌注影响效果更好。肝癌动静脉瘘包括肝动脉-肝静脉瘘及肝动脉-门静脉瘘，是肝癌患者的常见合并症，肝癌动静脉瘘的存在使肝动脉栓塞化疗（TACE）受到很大的限制。陈宜新等对原发性肝癌合并动静脉瘘（HAHVS）患者在先注入少量明胶海绵颗粒后再用碘油栓塞，最后再用明胶海绵栓塞进行介入治疗，取得较好效果。3. 无水乙醇无水乙醇又称无水酒精，是一种良好的血管栓塞和组织坏死。据研究，乙醇注人血管后产生的生物效应有：工
10、使血管内皮细胞收缩，表面变粗糙；血液中蛋白质变性沉淀，血细胞受损，开始凝集并进人组织间；改变血液流体力学性质，使血细胞、血浆和水分离；能直接穿透细胞，进入组织间隙，第 4 页 共 8 页使组织细胞变性；血管内迅速形成微血栓。因上述综合作用以及动脉痉挛，血管很快闭塞，作用部位主要为末梢血管，大血管继发性闭塞而且取材方便价廉，具有无水和灭菌的特点。无水乙醇可破坏靶血管的血管内皮使肿瘤细胞脱水坏死，可引起肝癌组织蛋白凝固坏死，致使血管内血栓形成，产生血管闭塞作用，从而达到杀死肿瘤细胞、控制肿瘤的目的。其栓塞肝动脉 15 min 后血管造影显示肝实质为无血管区，病理证实肝梗死，4 周后肝窦周围发生纤维
11、化。无水乙醇具有无粘稠性液，不受导管粗细限制，取材方便、价廉，操作简单，靶血管持久性闭塞，无血管再通等优点。目前，肝动脉栓塞化疗（TACE）已成为肝癌治疗的重要方法，尤其对于不能切除的中晚期肝癌 TACE 已成为首选治疗方法。但 TACE 治疗后肿瘤完全坏死率低，易于早期复发。B 超引导下无水乙醇注射（PE I）是采用药物消融破坏瘤细胞的微创治疗手段，与 TACE 机理不同，TACE 联合 PEI 治疗可起到明显协同互补作用。TACE 栓塞了肿瘤血供动脉网，减少无水乙醇随血流的流失，同时 TACE 后肿瘤组织坏死、纤维间隔破坏，有利于乙醇在肿瘤内弥散，增加了消融体积。朱芳来 7对 64 例原发
12、性肝癌患者分成两组，32 例给予 TACE 联合 PEI 治疗，32 例给予单纯 TACE 治疗后，发现 TACE 组患者 1、2、3 年生存率分别为 81.3%、31.3% 、 12.5%,中位生存时间为 19.5 个月。联合治疗组1、2、3 年生存率分别为 96.9%、71.9%、37.5%。陆重元 8对 56 例巨块型肝癌用无水乙醇和同等剂量的碘油行超选择性肝动脉完全性充填栓塞，发现无水乙醇，明显有效地使肿瘤组织缩小；同时，乙醇比较容易聚集在肿瘤内部弥散分布，且不易向正常组织扩散，使乙醇对正常肝组织影响较小。TACE 对富血供型肝癌的疗效较好，而对于少血供型肝癌的疗效有限。李小军 9针对
13、少血供肝癌进行实验，得出 TACEPE I 疗效优于单纯 TACE，是一种值得推荐的治疗方法。4. 微球是一种较新的技术，微球/囊可包裹抗癌药物，如：丝裂霉素（ MMC）微囊，MTA 微囊等进行化疗性栓塞，也可包裹放射性核素作为放射治疗。微球栓塞具有易注射、易控制、栓塞作用彻底持久、不易形成侧枝循环、无选择性的特点。而碘油则可以选择性滞留在肿瘤区，二者合用有利于提高疗效。杨建东第 5 页 共 8 页10应用海藻酸钠微球联合碘化油，采用 TACE 治疗 136 例原发性肝癌患者，发现 38 例肿瘤完全消失，65 例肿瘤缩小 50%，25 例肿瘤缩小 25% 50%，8 例肿瘤无明显变化。栓塞微球
14、是法国 Biosphere Medical 公司生产的一种新型栓塞材料，是丙烯酸与凝胶聚合而成的球形体，带有多个微小的渗水孔，生产工艺上采用精细校准，微球属永久性栓塞剂 表面光滑，亲水性好，毒性小。邵海波 11在 TACE中使用了栓塞微球进行栓塞从而大幅度降低碘化油的用量提高了疗效，降低了不良反应。放射性微球是含有放射性核素的球形微粒，它能嵌顿在相应器官的毛细血管床内，在局部起到放射栓塞作用。目前仅 90Y 和 32P 是理想的内放射核素，二者均能产生纯 射线有利于进行辐射防护，半衰期短，与微球结合稳固。王任飞 12经肝动脉灌注放射性核素 32P 标记的玻璃微球联合化疗栓塞治疗肝癌，证实内照射
15、联合化疗栓塞的治疗方法可明显抑制肿瘤组织生长，缩小肿瘤体积，延长患者生存期。随着基因工程的发展，有学者也对微球携带基因进行治疗肝癌的尝试。刘自明 13对大鼠用微球包载携有目的基因腺病毒进行肝动脉栓塞治疗，发现载AdEasy-GFP-TK 病毒微球组肿瘤体积显著小于其它组，肿瘤生长率显著低于其它各组，平均生存时间显著长于其它各组。得出肝动脉内注射载病毒微球，治疗基因能靶向、高效的转染到肝癌细胞并有效表达，从而大大提高基因治疗效果的结论。5. 中药单一的中药栓塞剂如白芨粉，这是从兰科植物白芨的干燥块茎中制得，药源丰富，制备简单，无抗原性及致热源作用。栓塞作用完全、持久、均匀，侧支循环形成少、时间晚
16、，并能止血和抗肿瘤。白芨抗肿瘤的机制主要通过如下途径径：抑制纤溶作用，快速形成血栓，并均匀地分布于被栓塞区的大小血管内，造成肿瘤区缺血、缺氧而坏死；广谱抗肿瘤作用，内含的粘液质（薜苈果多糖）是一种广谱抗肿瘤成份，对肿瘤的发生和发展均有显著抑制作用。作为化疗药物的载体，具有缓释化疗药物的作用。白芨粉作为血管栓塞剂治疗肝癌具有如下特点：具有永久性栓塞效果，除机械性栓塞外，还有强烈的促凝血作用。既能堵塞动脉主干，又可利用其胶质堵塞未被碘油充填的肿瘤血管第 6 页 共 8 页床，以阻止有效侧支血供的建立。钱骏等 14证实了白芨作为肝动脉栓塞剂并结合化疗药和肝动脉结扎术能明显抑制肝细胞癌的生长。另外，中药配伍搭配，通过集体优势发挥作用。比如“抗癌中药栓塞剂” ，这是由斑蝥、百花蛇舌草、白芨、莪术、生地、麦冬、虎杖、草乌等 10 味中草药组成的产品 15。具有有较好的抗肿瘤作用，临床应用于肝癌患者术前栓塞肿瘤血管，阻断肿瘤
