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1、米格列奈治疗 2 型糖尿病相关研究【摘要】糖尿病是严重威胁人类健康的一种常见病、多发病，其患病率、致残率、死亡率逐年上升，其中 2 型糖尿病占 90%，早时相胰岛素分泌能力的损害为其发展的重要因素。目前临床用于治疗 2 型糖尿病的口服药主要有磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和格列奈类等。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后的第 3 个新型苯甲酸衍生物类降糖药，由于降糖具有速效、强效、短效的特点，以及受体特异性高、给药灵活方便、安全性高、耐受性好等独特优势，可作为早期及轻、中度2 型糖尿病患者一线治疗的重要降糖药。【关键词】米格列奈；2 型糖尿病【背景】据 WHO 有关资料表明，糖
2、尿病已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病，其患病率、致残率、死亡率以及危害程度正以惊人的速度上升，到 2025 年，全球糖尿病患者将突破 3 亿。2 型糖尿病又称非胰岛素依赖性糖尿病，是一种以胰岛 细胞损伤为特征的慢性代谢紊乱疾病，占糖尿病患者的 90%。目前全球已诊断的 2 型糖尿患者已达 1.3 亿，在我国，2007 年糖尿病的患病人数已超过 3980 万，其中 2 型糖尿病占 93.7%，并且正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而不断增加。近年发现，早时相胰岛素分泌能力的损害为 2 型糖尿病发展的重要因素，因此开发新的可恢复餐后胰岛
3、素早期分泌并降低餐后血糖的药物成为降糖药物开发的热点。【1】目前临床用于治疗 2 型糖尿病的口服药主要有磺酰脲类（SU）、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZD）和格列奈类等。其中，磺酰脲类药物除了首次治疗失败率较高外，约有 10%的病人对随后的治疗没有应答，其主要不良反应是低血糖症和使体重严重增加；双胍类药物虽在 50 年代末已用于治疗糖尿病，但明显的消化道副作用使其在某些患者的应用受到限制；-葡萄糖苷酶抑制剂主要的不良反应也出现在胃肠道副作用；噻唑烷二酮类药物近年来发展较快，但水肿和心衰的担忧严重影响了患者对此类药物的信心。【2】格列奈类药物是新型结构的口服速效型餐后降血糖药。米
4、格列奈于 1992 年由 Sato F 等人合成，是继瑞格列奈、那格列奈后的第 3 个新型苯甲酸衍生物类降糖药。临床试验表明，米格列奈是迄今为止在疗效和安全性方面均优于其它的降糖药，是新型速效促胰岛细胞分泌胰岛素的“餐时血糖调节剂”。【化学式】C38H48CaN2O62H2O【别名】KAD 1299，S 21403【剂型】分散片、胶囊剂【规格】国外规格包装：5mg 、10mg 。【类别】化药 3.1 类。【用法用量】口服，一日三次，餐前服用 510 mg。【适应症】米格列奈适用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的 2 型糖尿病患者，主要用于控制餐后高血糖。【作用机制】米格列奈可使胰岛 细胞上
5、的 K+-ATP 通道关闭， 细胞去极化，钙通道开放，Ca2+内流，细胞内 Ca2+浓度增加而使含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。【3,4】另有实验表明，米格列奈抑制的是 ATP 敏感型 K+通道中的 Kir6.2/SUR 亚型，且主要是其中的 Kir6.2/SUR1 亚型。 【5 】在浓度为 10mol/L时，它可使 ATP 敏感的 K+通道完全阻断，刺激 Ca2+进入细胞。在正常细胞外 K+浓度下，米格列奈(10mol/L)能促进 D-葡萄糖引起的离体大鼠胰岛素小体的胰岛素释放 ,但对处于细胞外高钾浓度(30mmol/L)中的胞浆膜去极化的胰岛小体则无作用，且对 Ba2+引起的胰岛
6、素释放也没有影响。这一结果进一步证明，米格列奈抑制 Ca2+载体的活性并非是直接作用于 Ca2+,而是与其阻断 ATP 敏感的 K+通道有关【6】。【主要优势】1、起效更快，持续时间更短体外实验证实，在葡萄糖存在的情况下，米格列奈能剂量依赖性地刺激大鼠离体胰腺条和离体灌注胰腺分泌胰岛素，在药物浓度达到 100mol/L时，胰腺条标本的胰岛素分泌量达到最大，为原分泌量的 10 倍以上，其药效依赖于外界葡萄糖的存在，在撤除 D-葡萄糖后，其作用即随之消失。【7】经口服给予实验动物米格列奈(0.1-0.3mg/kg)后 0.5-1 小时内，动物血浆葡萄糖最大降低幅度可达 40-43，药物作用在用药
7、2 小时后消失。在血糖下降的同时，还观察到血中胰岛素水平的升高，峰值出现在药后 1-2 小时，糖原水平未见变化。【8,9】 将 1-10mg/kg 的米格列奈和含 10 千卡/kg 的流质饮食一并灌胃给予 2 型糖尿病大鼠，0.5-2 小时后，实验大鼠的血糖呈剂量依赖性下降，作用持续约 3-5 小时。由此可见，米格列奈作用主要集中于降低餐后血糖，血糖高时米格列奈可刺激胰岛素加速释放，分泌量比平时约增加 50%，故其作用就像是“体外胰岛素”，只是在需要时提供。其 Tmax 为 0.230.28 小时，t1/2 为 1.191.24 小时，与用药量无关，几乎为一衡定值，稍快于瑞格列奈及那格列奈。【
8、10,11】因此，米格列奈只有在进餐时才会迅速而短暂地刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短。相比之下，传统的的口服降糖药则持续、过度刺激胰岛素分泌，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢，这种额外的进食常使患者体重增加，加重胰岛素抵抗。2、疗效更强，降糖效果显著米格列奈体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速。研究人员利用轻度、中度和重度链脲素诱导的糖尿病大鼠模型比较了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖对降低餐后血糖的效果，在餐前向试验动物给药米格列奈（0.1 和 3mg/kg）、那格列奈（25 、 50 和 1
9、00mg/kg）或伏格列波糖（0.03 、0.1 和 0.3mg/kg），结果证明米格列奈的降糖效果最显著。【9】在轻度和中度动物模型中，米格列奈显著而且迅速降低了血糖水平和血糖 AUC。在严重糖尿病模型中，也观察到了米格列奈抑制进食诱导的血糖水平升高的趋势。另有研究人员利用糖尿病狗模型比较了米格列奈和格列齐特的降糖效果和促胰岛素分泌作用，结果米格列奈降低血糖的效力较格列齐特更强，而且不象后者那样容易产生低血糖。【8 】临床实验中，2 型糖尿病病人在每日 3 餐前服用米格列奈 5mg，为期 1 周，结果表明，米格列奈能明显降低用药者早餐后的血糖水平(从 261mg/dL 降至 181mg/dL
10、)，并对病人全天的血糖水平亦有改善作用(从 3070mgh/dL 改变为 2464mgh/dL)，未见明显的不良作用（如血糖过低等）发生。【12】王广宇等【13】采用双盲双模拟随机平行实验方法，进行为期 18 周的临床研究，结果显示，米格列奈治疗后，除空腹及餐后 2h 血糖明显下降（下降值分别为 1.30mmol/l、2.65mmol/l）外，糖化血红蛋白亦有显著下降（下降值 1.29%），空腹胰岛素水平平均下降 2.19 IU/L，餐后 2 小时胰岛素水平平均下降 4.94 IU/L。而那格列奈治疗组在胰岛素水平下降方面治疗前后差异均无统计学意义。日本研究者的临床研究证实，口服米格列奈联合每
11、日一次基础胰岛素注射，其疗效与每日注射 4 次的胰岛素强化治疗效果相当，尤其是在年龄偏低、体重偏高、体重指数偏大的人群中，对其同时降低空腹及餐后血糖的短期作用效果明显。1 年后，他们又对口服米格列奈联合每日一次基础胰岛素治疗的长期降血糖及降糖化血红蛋白效应进行了相关研究，得到了相同的结论。【14，15】3、高选择性，保护胰岛细胞体外实验表明，米格列奈能刺激离体仓鼠胰岛标本（包括胰 细胞瘤 HITT15细胞系和葡萄糖应答的胰 细胞瘤 MIN6 细胞系）分泌胰岛素，且在 10nmol/L-10mol/L 的浓度范围内呈剂量依赖性。米格列奈能与磺酰脲受体较好结合，其促进 HIT-T15 细胞分泌胰岛
12、素的作用大约是那格列奈的 100 倍；且对不同组织器官中的受体有不同的亲和力。如其能有效取代 3H-格列本脲与 HIT-T15 细胞微粒体中的磺酰脲受体结合（Ki=12.6nmol/L），解离常数（Kd）和最大结合力（Bmax）分别为（0.370.03） nmol/L 和（2.10.20）pmol/mg 蛋白；在 MIN6 细胞系中，米格列奈取代3H-格列本脲的 Kd 和 Bmax 分别是 0.61nmol/L 和 8.70pmol/mg 蛋白；而与大鼠心肌细胞微粒体上的磺酰脲受体的亲和力则较低（Ki 为 53.1mol/L）。【16,17,18】米格列奈更高的受体选择性，使得其对受损胰岛细胞
13、保护作用更强，发挥药理作用的血糖范围更宽。4、给药灵活，便利日常生活米格列奈每次餐前只需服用一片，少进一餐则少服一剂，多加一餐则多服一剂，这种灵活的给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲不必严格遵守就餐时间，十分方便。国外对 2500 多例患者使用后的跟踪调查表明，患者对米格列奈给药的灵活性非常满意，有 77的患者感到能推迟或少吃一餐正是减轻了负担，95以上的患者选择要继续服用此类降糖药。5、安全性高，耐受程度更好据国内外文献报道，目前临床研究中服用米格列奈后有关不良事件的报道极少。与磺酰脲类药物的对比研究表明，服用米格列奈低血糖的发生率约低 50，发生低血糖的时间也不同：
14、格列本脲发生低血糖多在午夜以后，夜间低血糖症由于患者不能及时察觉，更加危险；而米格列奈低血糖发生率低，且主要发生在白天，另外长期使用米格列奈也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。与双胍类及噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂相比，米格列奈不引起肝肾损害，老年糖尿病患者及轻度肝肾功能不全的患者也可以放心使用。另外使用米格列奈不增加患者体重，这一点也与磺酰脲类促胰岛素分泌剂不同。在王广宇等【13】的临床试验中，米格列奈组报告不良反应为 2 例次，其中轻度胃肠道不适 1 例，轻度恶心 1 例，均未间断治疗，而后缓解。另有研究表明，米格列奈的不良反应发生率与空白对照相一致，因不良反应中断治疗者仅 0.3。由此可
15、见，米格列奈的耐受性好，患者的依从性高。6、其他近年来尚有报道指出，米格列奈降低餐后血糖的同时，还具有降低餐后氧化应激和餐后炎症因子的作用。先前的研究已经表明，氧化应激和炎症反应在糖尿病并发症的发病机制中起着重要作用，且已经证实糖尿病患者餐后氧化应激和炎症反应呈现高水平。研究者通过对 40 例 2 型糖尿病患者进行 40mg 米格列奈治疗及安慰剂治疗相对照，测定每人的血浆硝基酪氨酸、丙二酰二醛、氧化型低密度脂蛋白、总抗氧化基团、白介素 6、白介素 18、肿瘤坏死因子 、血糖和胰岛素等指标。结果发现米格列奈治疗组与安慰剂组相比，除了迅速刺激胰岛素分泌、降低餐后血糖之外，无论血硝基酪氨酸、丙二酰二
16、醛、氧化型低密度脂蛋白都有显著的降低，且米格列奈对血浆内总的抗氧化基团具有保护作用。【19】【国内外上市情况】日本橘生公司于 1991 年分别在美国、日本及一些欧洲国家申请了米格列奈药物化合物及其用于治疗糖尿病的用途专利，并公开了合成该化合物的方法及其作为药物的普通制剂处方。由于 1993 年之前我国 专利法对药物化合物不予以专利保护，故该专利未在中国申请。橘生公司于 2002 年 6 月在中国公开了一种含有米格列奈钙的速释型制剂专利，于 2002 年 12 月申请用于型糖尿病患者控制餐后血糖，并在美国、加拿大、墨西哥，以及欧洲、非洲和其他一些地区进行期临床研究。2004 年 1 月该药在日本首次上市，商品名为 Glufast。目前米格列奈在我国尚未有新药申报。【总结与展望】国内外现有各项体内外、动物实验及临床试验表明，米格列奈可迅速、有效降低餐后血糖，且安全方便、不易产生不良反应，可作为早期及轻、中度 2 型糖尿病患者一线治疗的理想降糖药，应用前景广泛。【15】参考文献】【1】Nurit
