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1、2型糖尿病发病机制,血糖为什么会出现异常?,代谢协调的结果,胰岛素和胰高糖素是实现这一目的的主要激素,胰岛素发生了什么问题，出现血糖异常？,是2型糖尿病发病基本要素 不同患者两者程度不同 同一患者在发病的不同阶 段两者程度也可能不同。,胰岛素降糖途径,促进肌肉，脂肪组织细胞膜转运葡萄糖进入细胞内促进糖原合成，减少糖原分解加快糖的有氧氧化抑制肝内糖异生抑制脂肪酶，减少脂肪动员，促进心，肝，肌肉利用葡萄糖,2型糖尿病发病机制,环境因素,胰岛素抵抗,定义-机体对一定量胰岛素的生物学效应低于正常水平的一种现象。 胰岛素对存在肝脏，骨骼肌，脂肪细胞上胰岛素受体敏感性下降，使胰岛素不能正常发挥应有生物学效
2、应。,胰岛素分泌缺陷,正常人胰岛素分泌特点,基础胰岛素分泌,餐时大剂量分泌,是胰岛素治疗依据，模拟生理状态下胰岛素分泌,每隔8分钟左右以脉冲方式分泌胰岛素,正常人基础胰岛素分泌,两个峰时： 5:00-7:00 16:00-18:00两个谷时： 11:00-14:00 23:00-2:00,诺和灵,来得时,胰岛素泵,餐时大剂量分泌特点,第一时相分泌,第二时相分泌,两餐间胰岛素恢复基线水平,正常胰腺,正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的变化而增减。,血浆胰岛素（U/mL）,小时,Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996.,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷的特点,对血
3、糖变化不能作出快速分泌反应第一时相减弱、消失第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常，但对高血糖而言仍不足第二阶段：绝对不足分泌量低于正常,早期胰岛素分泌减退的后果包括：餐后高血糖、餐后高甘油三酯血症、餐后血游离脂肪酸得不到有效控制，以及餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖。,胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷与血糖关系,血糖,胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷,二者演变过程大致可分3期,早期：由于存在胰岛素抵抗，使胰岛素介导下肌肉，脂肪，肝脏对葡萄糖的摄取，利用，储存能力下降，同时胰岛素对肝糖原输出抑制作用减弱，使肝糖输出增多，为纠正上述情况，B细胞代偿性分泌更多
4、的胰岛素（高胰岛素血症），来维持血糖的正常。,胰岛素释放试验举例(张海龙),胰岛素增敏剂,生活方式干预,中期： 胰岛素抵抗进一步加重，虽存在高胰岛素血症，但此时胰岛素水平越高，胰岛素受体越不敏感，胰岛素抵抗越明显，形成恶性循环，对血糖的调节失去代偿，出现餐后高血糖，这时胰岛素第一时相分泌缺失或减弱，第二时相分泌高峰延迟，并维持较高浓度不能回到正常水平，使空腹血糖可维持在正常水平。,胰岛素释放试验举例（王益华）,胰岛素增敏剂,促泌剂不用,阿卡波糖双胍类,后期： 由于持续高血糖刺激，促进高胰岛素进展，使胰岛素受体数目下降，亲和力进一步下降，加重胰岛素抵抗，并逐渐使胰岛素分泌下降，导致空腹高血糖，而
5、高胰岛素血症也趋于消失，胰岛素水平甚至低于正常。,胰岛素释放试验举例（王义政）,胰岛素治疗,胰岛素增敏剂双胍类,2型糖尿病与脂代谢,2型糖尿病患者血脂异常的发病机制与胰岛素抵抗密切相关。跟年龄、肥胖、饮酒、肾病有关半数以上的2型糖尿病患者会合并有脂代谢异常，尤其是糖代谢控制不理想时。其典型的血脂异常表现为： 高TG血症，接近正常或稍偏高的LDL-C血症，低HDL-C血症。,胰岛素抵抗时肌肉组织对糖的利用障碍，但由于激素敏感脂酶活性增强使脂肪组织释放大量的脂肪酸，这种游离的非酯化的脂肪酸在2型糖尿病患者中不能转化为酮体，而是作为一种原料使VLDL、TG、胆固醇在肝脏合成增加,血脂异常,2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。血糖升高使脂蛋白、载脂蛋白及一些酶的氨基酸残基糖化，LDL易于氧化，且与其受体结合减少，而转为经清道夫途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上，促进动脉粥样硬化的发生、发展。,糖尿病患者动脉粥样硬化因素,小肠合成 将食物中TC，TG转运其他组织代谢,肝脏合成将TG转运外周组织 转为游离脂肪酸,VLDL中TG经脂解酶水解形成 TC主要载体冠心病主要危险因素,肝脏小肠合成 胆固醇逆转运与冠心病负相关,好胆固醇,脂蛋白临床意义,
