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1、摘要】 随着高吸烟特点的女性人群逐渐到达肺癌高风险的年龄，女性肺癌的发病率和死亡率将进一步上升。吸烟和环境中的烟草烟雾仍是女性肺癌的主要致病因素，女性细胞色素 p450 酶明显高于男性，而谷胱甘肽-S-转移酶活性低下，使致癌烟草中间产物水平升高，使女性更易罹患肺癌。 雌激素能促进肺成纤维细胞和肺癌细胞增殖，增加 HGF 分泌，增强肺癌细胞 ERE 的转录，还可能调节细胞色素 p450 酶，从而引起细胞增殖。妇女比男性呈现出较低的 DNA 修复能力，并更易在烟草作用下发生 p53、K-ras 的点突变。EGFR、ERBB2 的突变在东方女性、非吸烟者和腺癌中多见。【关键词】 肺癌 流行病学 女性
2、吸烟已被证实为肺癌发病的主要原因，西方国家统计 80%的肺癌与吸烟有关，男性发病显著高于女性。近年来，大量的统计资料显示，20 世纪 90 年代开始西方发达国家男性肺癌的发病率和死亡率正缓慢下降，而女性肺癌的发病率和死亡率仍在持续上升，女性肺癌的危害日益引起关注1。1 女性肺癌的流行状况美国女性肺癌死亡率从 1930 年到 1997 年上升了 600%，1987 年首次超过乳腺癌，成为美国女性恶性肿瘤的首位死因，2004 年占所有女性肿瘤死亡的 25%2。我国天津报道了过去 20 年该市区男性肺癌的发病率呈现先扬后抑，从 20 世纪 90 年代起略有下降趋势，而女性肺癌的发病仍保持稳定3。上海
3、胸科医院分析了 1972 年以来上海市区的肺癌标化发病率男性呈下降趋势，而女性持续稳定，时间趋势有上升可能4。随着女性肺癌相关发病率和死亡率的增加与之伴随的男性肺癌发病率和死亡率的下降，显著改变了肺癌患者的男女性别比例，同时肺癌病理类型在过去 20 年中也发生了改变，男性肺癌中腺癌的比例正在上升，而女性肺癌中鳞癌和小细胞肺癌的比例上升，这在很大程度归因于烟草使用模式的变化5。与 1960 年烟草消费的高峰时期比较，男性吸烟已下降了一半，但是女性烟草消费只下降了 25%6，美国仍有 1/4 的妇女吸烟，并有 13%22%的妇女在怀孕期吸烟7。吸烟妇女中非洲和亚洲人的比例明显增多，估计从 1990
4、 年起 2 000 万中国妇女开始吸烟，在日本从 19861991 年吸烟妇女成倍增加，从 9%上升到 18%，因此有高吸烟特点的女性尚未达到肺癌高风险的年龄。随着吸烟人群的增多，女性肺癌的发病率和死亡率可能会进一步增高。2 女性肺癌的危险因素吸烟是被公认为肺癌的最主要致病因素，吸烟同样增加了女性患肺癌的风险。Aqudo等8报道了一项在欧洲 6 个国家 9 个肿瘤中心进行的一项病例对照研究，该研究入组了 1 556 例年龄小于 75 岁的明确诊断的女性原发性肺癌患者，与 2 450 例相同年龄分布的非肿瘤女性对照，发现既往有吸烟史的女性增加了肺癌的发病率，OR 为5.21，95%CI：4.49
5、6.05，而仍在吸烟的女性其肺癌的发生率更高，OR 为8.90，95%CI：7.5410.6。肺癌的发病与吸烟呈剂量正相关，每年 10 包可增加 70%的肺癌风险，戒烟 10 年后，肺癌的风险下降 20%。与吸烟最密切的病理类型为小细胞肺癌，其次是鳞癌。 与男性相比，女性吸烟的人群要明显低于男性，女性是否对烟草致癌更为敏感，长期以来一直存在争议。一个以医院为基础的病例对照研究，包括 1981 年到 1994 年新诊断肺癌病人 1 889 例，对照组为与吸烟无关的其他疾病 2 070 例，发现男性吸烟年龄要早于女性，每天吸烟支数及深吸烟要明显多于女性，然而女性肺癌在各组织类型的危险比男性高1.2
6、1.7 倍，对年龄、体重、身高进行调整后，这种高危险仍然没有变化。Henschke 等9调查了北美地区 1993 年到 2005 年近 1.7 万名无症状烟民，其吸烟至少 10 包/年，持续 40年，基线时开始 CT 筛选，7 498 名吸烟女性中 156 人发生肺癌，肺癌发病率为 2.1%。而 9 427 名男性吸烟患者中，113 人发生肺癌，肺癌发病率为 1.2%，与男性相比，女性发生肺癌的风险为 1.9 倍，95%CI：1.52.5，女性烟民发生肺癌的可能性是男性烟民的 2 倍，这表明女性对烟草致癌的敏感性更强。另一方面，多中心的队列研究早已认定，女性对烟草致癌的敏感性与男性相同。美国癌
7、症科学预防研究，一项入组超过百万随访 12 年的多中心前瞻研究，证实吸烟患肺癌的相对危险，男女性别比为 9.4。Bain 等10前瞻性研究了 60 296 例女性和 25 397 例男性曾有吸烟或正在吸烟的人群，在女性中检出 955 例原发性肺癌，而男性 311 例，无论是曾经吸烟还是仍在吸烟，男女性别上肺癌的发病风险没有差异。环境中的烟草烟雾也是引起女性肺癌的主要危险因素，环境中的烟草烟雾（ETS）与主动吸烟吸入的烟雾在组成成分上有显著的不同，一些致癌物如：苯并芘、亚硝胺等在环境烟草烟雾中的浓度要高于吸烟者吸入烟雾中的浓度，而 ETS 目前已被认为是 A 级致癌物，美国国家癌症研究委员会估计
8、 ETS 导致了 20%的非吸烟人群发生肺癌11。有研究调查了亚洲国家生产的香烟，其烟雾中各种致癌物的浓度要普遍高于欧美国家的香烟，对东方女性其危害程度超过了主动吸烟，工作环境和社交中烟草烟雾暴露的危害更显著于配偶。一项集中了 37 项流行病学研究12共 4 626 例病人的荟萃分析显示，配偶使用烟草的非吸烟女性发生肺癌的危险增加 24%(P0.001)，并且这种危险性随暴露水平和暴露的持续时间升高而增高。另外最新的来自亚洲的报道证实，在儿童期暴露于父亲吸烟烟雾的妇女，其患肺癌的风险显著增加。Zhang L 调查中国上海女性肺癌的流行病学发现，丈夫吸烟的非吸烟中国女性的肺癌危险度是 1.1（0
9、.81.5），而暴露于工作环境中的烟草烟雾，其危险度为 1.7（1.323），并随着工作环境中吸烟人数增多，吸烟时间的延长而危险度增加。Wen13也有类似的报道，工作环境中有烟草烟雾暴露的中国非吸烟女性，增加了肿瘤的相关死亡率（OR=1.19，95%CI：0.941.50）特别是肺癌的死亡率（OR=1.79，95%CI：1.092.93）。另一显著的环境因素是室内污染，包括烹调产生的高温油烟和室内燃煤产生的烟雾均增加了肺癌的风险，这在中国女性尤为突出。一项长达 5 年的肺癌流行病学调查发现，中国女性肺癌大于 60%的病人有长期接触厨房油烟史，经常接触厨房和经常吸烟两者患肺癌的概率几乎对等。在中
10、国边炒边搅拌和高温煎炒非常普遍，粗制的油菜籽油、大豆油以及玉米油产生的高温油烟所含的挥发性物质，氧化后成为热解物，高温油烟中的苯并芘、丁二烯、苯酚等都已被证实为致突变物和致癌物，厨房油烟的暴露增加了 1.43.8 倍的肺癌危险。来自中国台湾的一项研究14认为，烹调中不使用排风装置的妇女增加肺癌风险3.212.2 倍。 中国农村地区在无通风条件下室内燃煤，不完全燃烧所产生的烟雾含有大量多环芳香烃类致癌和致突变物质。云南宣威妇女主动吸烟率仅 0.1%，然而其肺癌的发病率和死亡率却居高不下，在宣威的流行病学调查研究显示，室内燃煤加之妇女大多数时间均在家中，显著增加了肺癌的危险，采集室内气体进行放射测
11、定，发现烷基化的多环芳香烃化合物是主要的致癌物。室内燃煤估计与 16%20%的肺癌有关。流行病学调查发现女性肺癌患者家族中癌症患者要高于对照组，来自英国的一项病例对照研究15，共入组了 1 482 例女性非吸烟肺癌患者，与 1 079 例健康者对照，发现一级亲属中患肺癌的女性，其肺癌的危险度 1.49(1.131.96)，年龄小于 60 岁危险度高达2.02(1.223.24)，有两个或更多亲属患肺癌则危险度进一步提高达 2.68(1.295.55)，危险度随着亲属肿瘤病史呈现一个有意义的增高趋势（P=0.001）。女性肺癌的发病相关因素可能与饮食有关，腌肉、油煎食物和辣椒则会增加患肺癌的风险
12、。而水果、绿叶蔬菜、胡萝卜、维生素 A 是保护性因素女性的这一饮食关联比男性更明显16。结核、人乳头状瘤病毒（HPV16/18）和犬属小孢子菌的感染也可能增加了女性肺癌的风险17。3 女性肺癌的分子生物学特点环境中的烟草烟雾被认为是肺癌最主要的危险因素，它包含了 100 多种致突变和致癌物，包括多环芳香烃类，N-硝基胺类和芳香胺类。在烟草致癌物代谢过程中有两类酶发挥了关键作用，和期解毒酶，期酶为细胞色素 p450 酶（CYP1A1 酶），是致癌的多环芳香族碳氢化合物代谢酶，由 CYP1A1 基因编码。活化的多环芳香化合物在 CYP1A1 酶的作用下反应性增高，它们结合在 DNA 上，形成 DN
13、A 加合物，期酶可转化这些活性中间产物成为无活性的水溶性化合物，使其易于排出。已经证实18，19，女性产生的这种 DNA 加合物水平比男性高，DNA 加合物水平与细胞色素 p4501A1 基因的表达有关。对 159 例肺癌患者的无癌变肺组织进行分析，无论男性和女性吸烟者，其 DNA 加合物水平均高于非吸烟者。尽管女性吸烟者的包年数和吸烟持续时间低于男性，但其 DNA 加合物水平却更高，女性的 CYP1A1mRNA 量也显著高于男性20。期解毒酶的常见基因多态型是谷胱甘肽转移酶 M1（GSTM1），由于基因缺失，总的人群中 40%60%表现为无效型，GSTM1 无效表型与暴露于环境烟草烟雾（ES
14、T）的不吸烟女性患肺癌危险性增高有关，有 EST 且无 GSTM1 表达的女性与有 GSTM1 表达的女性相比，其OR 为 2.6，危险度随 EST 暴露的水平而增高，CYP1A1 高表达和 GSTM1 基因无效表型和基因缺失与女性肺癌的危险增加有关21，22。经典的雌激素受体 被认为是与雌激素依赖的肿瘤如乳腺癌和子宫内膜癌有关的一种配子激活的转录因子。尽管一些研究者报道，雌激素受体 在人类肺癌中存在，但其免疫组化的表达率在 7%97%，无确切的临床意义。已证实雌激素具有诱导肺分化和成熟的作用，这可能与位于 14 号染色体上的雌激素受体 有关，研究表明在人的正常肺组织细胞、成纤维细胞、肺癌细胞
15、中雌激素受体 mRNA 以及相应的蛋白均有较高水平的表达，在体外实验中，-雌二醇对肺癌细胞株和正常肺纤维细胞均有增殖效应，用雌二醇进行孵育，正常肺成纤维细胞增殖增加仅 3.8 倍，而肺癌传代细胞株增殖增加 17 倍，在裸鼠体内试验中发现 -雌二醇刺激肿瘤细胞增殖是正常细胞的 1.2 倍，而此作用能被抗雌激素药物所阻断。Taioli 和 Wynder 用病例对照的方法，发现早期绝经的妇女肺腺癌的风险下降，而雌激素替代治疗的患者肺癌风险明显升高，且雌激素替代、吸烟和肺腺癌发生存在交叉影响。Moore 等分析了绝经前后女性肺癌，并与同年龄组的男性肺癌对比，发现绝经前女性比绝经后女性更易患广泛性的病变
16、和腺癌，绝经前女性肺癌相关死亡率与年轻男性相似，而绝经后女性肺癌死亡率低于老年男性。 雌激素在肺癌中的确切作用并不清楚，雌激素可能是 CYP1A1 表达水平增高的诱因，Thomsem 等已经在乳腺癌 MDA-MB-2131 细胞株中发现，雌激素受体和芳香碳氢化合物受体有交叉表达，雌激素可能调节了多环芳香化合物代谢酶，特别是 CYP1A1 酶。-雌二醇还增强了 H23、784T 肺癌细胞株中雌激素反应元件（estrogen responsive element，ERE）的转录，这种转录比起在乳腺癌 MCF-7 细胞株中要弱，但与对照组相比仍达到了显著的统计学差异，并显示出了剂量依赖效应，提示雌激素受体可能与 ERE 结合，并激活了基因的转录。研究2325显示雌激素能刺激肺成纤维细胞分泌肝细胞生长因子（HGF），与空白对照组比较这一作用增加了 1 倍。HGF 已知是支气管
