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1、中性粒细胞跨内皮细胞迁移机制摘要：中 性 粒 细 胞 的 募 集 是 感 染 以 及 炎 症 性 疾 病 的 免 疫 反 应 过 程 中 一 个 不可 缺 少 的 组 成 部 分 。 中 性 粒 细 胞 外 渗 过 程 包 含 一 个 通 过 紧 密 协 调 血 管壁 内 皮 细 胞 间 的 粘 附 作 用 的 顺 序 所 安 排 的 复 杂 的 多 步 级 联 反 应 。 中性 粒 细 胞 和 内 皮 细 胞 包 含 的 粘 附 受 体 和 信 号 分 子 可 调 节 进 入 炎 症 或 感染 部 位 的 嗜 中 性 粒 细 胞 的 募 集 。 本 综 述 将 集 中 讲 述 嗜 中 性 粒
2、 细 胞 募 集的 最 后 一 步 ,也 就 是 通 过 内 皮 细 胞 的 中 性 粒 细 胞 的 迁 移 。在 血 液 和 固 有 免 疫 的 第 一 条 防 线 中 ， 短 命 的 中 性 粒 细 胞 是 最 丰 富 的 白细 胞 。 中 性 粒 细 胞 可 以 通 过 特 异 性 受 体 检 测 到 细 菌 组 成 成 分 如 脂 多 糖（ LPS） 和 fMLP； 这 些 特 异 性 受 体 包 括 Toll-样 受 体 和 G-蛋 白 偶 联 受 体(1)。 这 个 过 程 导 致 中 性 粒 细 胞 迁 移 活 动 的 上 调 ， 使 中 性 粒 细 胞 在 几小 时 之 内 积
3、 聚 到 急 性 炎 症 部 位 。 除 了 对 细 菌 和 真 菌 病 原 体 起 到 防 御作 用 之 外 ， 中 性 粒 细 胞 也 是 一 种 辅 助 性 T型 1细 胞 （ Th1细 胞 ） 相 关（ 2） 炎 症 浸 润 的 标 志 。 中 性 粒 细 胞 的 释 放 可 能 导 致 组 织 损 伤 的 部 位募 集 细 胞 毒 性 介 质 ， 从 而 促 进 自 身 免 疫 和 慢 性 炎 症 。 中 性 粒 细 胞 浸 润 是类 风 湿 关 节 炎 ， 血 管 炎 ， 炎 性 肠 道 疾 病 和 慢 性 肺 疾 病 的 一 种 特 征 性 标志 （ 3; 4） 。 因 此 ，
4、中 性 粒 细 胞 外 渗 到 炎 症 ， 血 管 损 伤 或 感 染 部 位 需 要有 一 个 严 密 的 调 节 过 程 。 中 性 粒 细 胞 的 募 集 需 要 一 个 粘 附 和 迁 移 的多 级 级 联 反 应 ， 这 个 过 程 需 要 三 种 粘 附 受 体 ， 即 选 择 素 ， 整 合 素 和 免疫 球 蛋 白 超 家 族 黏 附 受 体 ， 所 介 导 的 。 这 些 步 骤 是 ： （ 一 ） 最 初 选 择素 介 导 的 轧 制 ， （ 二 ） ， 趋 化 因 子 诱 导 激 活 （ 三 ） 整 合 素 依 赖 性 的 稳 定的 粘 附 和 随 后 的 跨 内 皮 迁
5、 移 （ 5-7） 。 然 而 ， 最 近 的 证 据 已 经 促 使 原 来的 三 步 粘 附 级 联 反 应 的 扩 展 ， 包 括 新 独 立 的 步 骤 ， 如 整 合 素 介 导 的 紧随 中 性 粒 细 胞 逮 捕 的 血 管 内 爬 行 。 此 外 ， 跨 内 皮 迁 移 （ 也 称 为 血 细胞 溢 出 ） 可 发 生 在 旁 细 胞 和 跨 细 胞 活 动 中 （ 10） 。 在 炎 症 组 织 中 进 一步 的 内 皮 下 间 质 白 细 胞 的 迁 移 主 要 由 1和 2整 合 素 家 族 成 员 介 导 ， 1整 合 素 成 员 包 括 ： 与 间 质 连 接 的 1
6、 1-， 2 1和 s 1-整 合素 ； 2整 合 素 成 员 包 括 ： 纤 维 蛋 白 原 结 合 的 Mac - 1（ 11-13） 。 白细 胞 相 关 膜 结 合 蛋 白 酶 或 分 泌 蛋 白 酶 以 及 粘 多 糖 降 解 酶 促 进 这 一 过 程 ，这 些 酶 帮 助 中 性 粒 细 胞 浸 润 细 胞 外 基 质 （ 11; 14） 。 在 介 绍 了 中 性 粒细 胞 内 皮 的 相 互 作 用 的 不 同 步 骤 之 后 ， 本 综 述 将 集 中 在 讲 述 嗜 中 性 粒细 胞 募 集 的 最 后 一 步 ， 即 跨 内 皮 迁 移 。中性粒细胞募集的多步过程在 轧
7、 制 过 程 中 ， 中 性 粒 细 胞 与 内 皮 细 胞 表 面 之 间 经 历 了 一 个 短 暂的 相 互 作 用 ， 这 可 使 作 用 慢 下 来 。 轧 制 相 互 作 用 的 最 后 一 秒 是 可 逆 的 ，由 于 它 们 受 弱 的 选 择 素 结 合 的 介 导 ， 如 E -， P -或 L型 选 择 素 以 及 它们 的 碳 水 化 合 物 配 体 和 P -选 择 素 糖 蛋 白 - 1(PSGL-1)， 轧 制 相 互 作 用的 最 后 一 秒 是 可 逆 的 ， (15)。 内 皮 细 胞 选 择 素 的 表 达 和 曝 露 ， 如 顶点 内 皮 细 胞 表 面
8、 的 P -和 E -型 选 择 素 ， 是 一 个 紧 密 调 节 过 程 。 P -选择 素 存 储 在 Weibel - Palade小 体 ， 而 且 可 以 迅 速 易 位 到 由 几 种 刺 激 物激 活 的 内 皮 细 胞 的 细 胞 腔 表 面 。 截 然 不 同 的 ， E -型 选 择 素 不 是 连 续表 达 的 ， 它 是 每 隔 几 个 小 时 之 后 再 重 新 合 成 的 （ 15） 。 P -选 择 素/PSGL-1相 互 作 用 主 要 参 与 了 最 初 的 共 享 （ 16） ， 而 缓 慢 的 和 更 稳 定的 轧 制 由 E -选 择 素 介 导 （
9、17） 。 有 证 据 表 明 ， 最 初 的 轧 制 和 随 后 粘附 在 功 能 上 至 少 在 两 个 层 面 是 相 互 关 联 的 ： （ 一 ） 有 证 据 表 明 相 关 抗 原 - 1整 合 素 ， 尤 其 是 当 它 处 于 低 亲 和 力 构 象 时 ， 参 加 缓 慢 轧 制 粘 连 。 随后 相 关 抗 原 - 1的 活 性 构 象 促 进 轧 制 状 态 的 逮 捕 （ 18， 19） 。 （ 二 ） 第二 ， 除 了 对 于 流 动 中 性 粒 细 胞 来 说 的 “刹 车 ”功 能 之 外 ， 轧 制 作 用允 许 中 性 粒 细 胞 感 觉 到 趋 化 因 子
10、的 作 用 ， 与 硫 酸 乙 酰 肝 素 蛋 白 多 糖 通过 内 皮 细 胞 的 细 胞 膜 有 关 。 该 趋 化 因 子 衍 生 信 号 对 启 动 强 烈 的 粘 附步 骤 （ 20） 是 至 关 重 要 的 。在 激 活 步 骤 中 ， 趋 化 因 子 包 括 白 细 胞 介 素 - 8； 化 学 刺 激 物 包 括补 体 C5a， 白 三 烯 LTB4， 血 小 板 活 化 因 子 和 细 菌 的 衍 生 的 甲 酰 化 肽基 ， 通 过 转 换 低 亲 和 力 ， 选 择 素 介 导 进 入 高 亲 和 力 作 用 ， 整 合 素 介 导的 强 烈 的 粘 附 ， 诱 导 快
11、速 的 中 性 粒 细 胞 粘 附 （ 6;20; 21） 。 中 性 粒 细胞 粘 附 于 血 管 内 皮 细 胞 是 由 整 合 素 ， VLA- 4（ 41）Mac - 1的 （ M2） 和 LFA- 1（ L2） 的 相 互 作 用 介 导 的 ， 作 用 于 中性 粒 细 胞 的 免 疫 球 蛋 白 超 家 族 成 员 如 细 胞 ICAM- 1和 ICAM-1和VCAM-1， 或 作 用 于 内 皮 细 胞 表 面 的 高 级 糖 基 化 副 产 物 受 体 （ 22） 。这 些 内 皮 反 受 体 是 组 成 型 表 达 （ 细 胞 ICAM- 1和 ICAM- 2， RAGE）
12、 或进 一 步 上 调 （ ICAM - 1， RAGE） ， 或 者 被 诱 导 （ VCAM - 1）（ 22， 23） 。 中 性 粒 细 胞 外 渗 和 免 疫 反 应 过 程 中 整 合 素 介 导 的 粘 附的 重 要 性 已 由 几 个 从 事 小 鼠 一 个 或 多 个 白 细 胞 整 合 素 缺 陷 （ 24-27） ，或 白 细 胞 粘 附 缺 陷 综 合 征 在 男 性 中 缺 乏 2整 合 素 研 究 的 研 究 人 员 所 证明 （ 22， 28） 。在 外 渗 过 程 中 ， 白 细 胞 整 合 素 的 活 动 主 要 由 构 象 变 化 和 集 群 调 节 ，然
13、而 白 细 胞 整 合 素 的 表 达 只 会 受 到 轻 微 影 响 。 通 过 “内 至 外 ”的 信 号激 活 整 合 素 ， 这 个 过 程 主 要 受 趋 化 因 子 介 导 ， 涉 及 几 条 路 径 ， 包 括小 GTP酶 ， （ 29） ， 以 及 整 合 素 的 胞 质 尾 巴 的 与 肌 动 蛋 白 结 合 蛋 白 相 互作 用 ， 从 而 诱 导 整 合 素 构 象 的 改 变 （ 30） 。 小 GTP酶 Rap1调 节 调 节相 关 抗 原 - 1亲 和 力 （ 32-35） 。 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 交 换 因 子 (GEFs)， 如CALDAG - GEFI（
14、钙 anddiacylglycerolregulated GEFI） （ 36， 37） ，VAV1（ 38） ， 激 活 Rap1的 参 与 调 制 白 细 胞 整 合 亲 和 力 。 CALDAG - GEFI缺 陷 导 致 在 人 类 和 小 鼠 体 内 趋 化 因 子 诱 导 的 中 性 粒 细 胞 的 捕 捉的 减 少 （ 36， 38） 。 此 外 ， 肌 动 结 合 蛋 白 如 塔 林 蛋 白 （ 30; 39） 或 -辅 肌 动 蛋 白 （ 40） 以 及 14-3-3蛋 白 （ 41） 已 显 示 以 链 为 目 标 来 激 活整 合 素 。 塔 林 蛋 白 是 一 种 包
15、含 两 个 功 能 区 ， 一 个 球 状 头 部 和 棒 状 域的 细 胞 骨 架 蛋 白 。 塔 林 蛋 白 的 头 部 被 认 为 可 诱 导 相 关 抗 原 L和 2细胞 质 尾 巴 的 分 离 以 及 导 致 相 关 抗 原 - 1高 亲 和 力 的 构 象 的 产 生（ 42， 43） 。中 性 粒 细 胞 粘 附 到 血 管 内 皮 细 胞 能 通 过 整 合 素 介 导 由 外 到 内 的 信号 进 一 步 增 强 ， 该 信 号 因 整 合 素 聚 类 和 构 象 改 变 或 因 整 合 素 结 扎 而 发生 。 在 起 初 的 捕 捉 之 后 ， 两 个 Src 样 蛋 白
16、 酪 氨 酸 激 酶 可 以 介 导 相 关抗 原 - 1和 Mac - 1诱 导 粘 附 稳 定 性 ， 因 为 他 们 的 抑 制 加 速 了 处 于 流动 条 件 下 壁 中 性 粒 细 胞 （ 44） 的 分 离 。 GEFs VAV1 and VAV3也 有相 似 的 功 能 （ 38） 。 此 外 ， 在 Wiskott-Aldrich 综 合 征 蛋 白 (WASp)缺陷 中 的 中 性 粒 细 胞 显 示 肌 动 蛋 白 的 缺 陷 ， 细 胞 骨 架 的 缺 陷 和 紧 随 初始 逮 捕 的 整 合 素 的 积 聚 。 只 有 在 流 动 条 件 下 ， WASp-缺 陷 表 型 才 可 见(45)。 被 牵 连 到 白 细 胞 后 粘 附 增 强 过 程 中 的 另 外 一 个 因 素 是 桩 蛋 白 ，它 与 4-整 合 链 的 细 胞 质 功 能 区 相 互 作 用 （ 46） 。中 性 粒 细 胞 跨 内 皮 迁 移经 过 强 烈 的 粘 附 反 应 之 后 ， 中 性 粒 细 胞
