2015年—新药临床研究-史爱欣

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1、LOGO新药临床研究史爱欣北京医院 I期临床试验研究室Email： 内容 新药临床研究基本概念及程序 GCP发展史 及基本原则 新药 临床 研究的组织实施要点 医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验 。 赫尔辛基宣言 *新药临床研究基本概念及程序p IND与临床前研究- 申请作为临床研究用新药 （ Investigational New Drug,IND）- 临床前研究的任务是系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。新药研究程序 -临床前研究及临床研究p NDA与临床研究- 新药申请（ New Drug Application, ND

2、A）- 临床研究阶段的候选药物1. 临床研究必须经 CFDA批准后实施，并严格执行药物临床试验质量管理规范（ GCP）的规定。2. 在临床前研究的基础上，严密试验设计，按设立对照、随机分组和盲法观察的原则进行试验。3. 考察药物对人体的疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续进行相应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能以新药的形式上市试用。中国新药审评概况 -以 2013年为例-引自 CFDA药品审评中心 -2013年药品审评报告新药临床试验申请（ IND）：注册分类 1、 2和国际多中心临床试验申请验证性临床：注册分类 3、 4的临床试验申请新药生产上市申请（ NDA）：完成临床试

3、验后的生产上市申请仿制及改剂型申请（ ANDA）：注册分类 5、 6的生物等效性申请和生产上市申请。国际多中心临床试验申请还是国内 IND申请，比例最大的均为肿瘤治疗领域药物药品注册与分类 药品 注册 ：n 是 指 国家食品药品监督管理局 根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程 。p 新药申请（ New Drug Application, NDA）未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请 。对 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。p 仿制药申请生产 国家食品药品监督

4、管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请 ；但是 生物制品按照新药申请的程序申报。p 进口药品 申请： 境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。p 补充 申请： 新药申请 、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。p 再注册 申请： 是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。新药临床研究程序I期临床试验 期临床试验 期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察 人体对于药物的耐受程度和药代 动力学为 制定 II期给药方案提供依据一般为健康受试者 治疗作用初步评价阶段采用 多种形式，包括随机盲法对照临床试

5、验。初步 评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为 III期研究 设计和给药剂量方案的确定提供 依据 治疗作用确证阶段扩大的临床试验多 中心、足够样本量、随机 盲法 对照试验进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请的审查提供充分的依据 期临床试验 治疗作用确证阶段新药上市后考察广泛 使用条件下，药物的疗效 和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。p 新药临床 研究指 新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性 ，根据 不同类别新药的技术要求 分为：临床试验 (clinical trial)和生物

6、等效性试验 (bioequivalent test)。 新药临床研究不同阶段例 数项目 分期 新药类别1 2 3 4 5 6临床试验 I 20-30例药代 + 100对随机对照临床试验生物等效性或100对随机对照临床试验生物等效性或免临床II 100例III 300例IV 2000例1、 2类 :临床试验应当符合统计学要求和最小病例数要求生物等效性 (Bioequivalence)试验 生物等效性 (bioequivalence)是指一种药物的不同制剂在相似的试验条件下给以相同的剂量，其吸收速度与程度无显著性差异。 可以预测，向一个体应用等剂量的具有生物等效性药物的不同制剂，可获得相似的药时曲

7、线，并产生基本相同的临床效应，即治疗等效(therapeutic equivalence)。 n 当某种药物专利期过期后，制药企业生产的仿制品应与原制品比较；n 新开发的剂型与原剂型比较，是否具有等价的疗效和安全性。中国依据： 中华人民共和国药品管理法 （ 2001.12.1）、 中华人民共和国行政许可法 （ 2004.7.1）、 中华人民共和国药品管理法实施条例 （ 2002.9.15） 药品注册管理办法 （局令第 28号）n 现行： 2007年颁布n 修改草案征求意见阶段： 2014.2-3 GCP：药物临床试验质量管理规范n 2003.9.1实施 相关n 药物临床试验机构资格认定办法（试

8、行 ）： 2004.2n 药物临床试验伦理审查工作指导 原则： 2010.11n 印发药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行 ）： 2011.12n 药物 期临床试验管理指导原则（试行 ）： 2011.12适用于： 申请药物临床试验 、药品 生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理。创新药物研究是 一个耗资巨大而高风险的过程 创新药物 研究 包含 新药发现研究 和 新药开发研究 两大部分 化学、药学、生物学 、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究 体系多中心药物临床试验（ III期） 试验方案统一、判断标准必须严格一致， AE 知情同意书统一，中心（组长单

9、位）伦理委员会批准，可能分中心仍需过伦理 中期研究者会 各中心试验样本大小符合统计学要求。国际多中心药物 临床试验 境外申请人 申请： 临床试验 用 药物要求：n 已 在境外注册的药品或者已进入 II期或者 III期临床试验的 药物 原则：n CFDA不受理 境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类药物的国际多中心药物临床试验申请；n CFDA在 批准进行国际多中心药物临床试验的同时，可以要求申请人在中国首先进行 I期临床试验；n 在 中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人 应当按照 有关规定及时 报告 CFDA。 比较 大规模多

10、中心临床试验 ：n 多 个医疗中心参加的大样本（一般为 1000例以上） 临床试验III期新药临床试验 大样本随机临床试验发起者 药厂 医疗科研人员目的 新药注册，评估临床疗效及不良反应 为解决医学领域某些尚待解决的问题进行的临床研究。评估某种治疗措施对患者生存率及重要临床事件的影响药品 未上市新药 多为已上市药品样本数 数百例 -上千例 数千例 -数万例疗程 数周 -数年 数月 -数年主要指标 临床症状、体征、生理参数 死亡、重要临床事件法规要求 法定过程 不是法定过程审批部门 CFDA 有关科研部门经费来源 药厂 国内外医学基金等 大规模多中心临床试验与循证医学的关系n 国际大规模多中心临

11、床试验一般指大样本随机临床试验 。n 大 样本随机对照临床试验是评估某些治疗措施的最佳方法，是循证医学的良好实践 。n 50年前，英国科学家首先开始了随机对照临床试验 。n 近 20多年，国际上先后完成了数百项大样本心血管（药物）随机临床试验 。n 大 样本随机对照临床试验的病种主要是常见病（心血管病、肿瘤等）。*GCP的发展史与基本原则GCP的核心概念 GCP（ Good Clinical Practice）我国曾译为 药品临床试验管理规范 ，现行的正式译法 药物临床试验质量管理规范 临床试验全过程的标准规定 作用 保护受试者权益并保障其安全。 临床试验过程规范，结果科学可靠 。GCP定义l

12、 GCP是一个在设计人类受试者的临床研究中，把已建立的 伦理 和 科学质量标准 整合到研究的设计、实施、记录和报告中的过程（ WHO Handbook for GCP 2005）l GCP是针对人体研究所指定的，有关研究的设计、实施、记录和报告等方面的 科学质量 及 伦理学 方面的国际标准（ ICH GCP 1996）l GCP是临床试验全过程的标准 规定l 方案设计；组织实施；监查 、 稽查；记录 、分析总结和报告。l 为 保证药物临床 过程规范 ， 结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。人用药物注册技术要求国际协调 会International Conference of Harmo

13、nization(ICH)美、日、欧盟共同制定的临床研究准则适用于澳大利亚、加拿大、北欧国家和 WHO目的：一方的新药通过后，可进入其他两方市场，避免重复试验与实查。比较CFDA WHO ICH适用范围 中国 全球 欧共体、日本、美国目的遵循 中华人民共和国药品管理法 、参照国际公认原则，指导中国临床试验。承认各地区文化、法律、经验和资源差异的基础上，力求制定全球可实施的规定。用于欧共体、日本、美国注册的需要。描述了注册法规部门的责任 否 是 否研究者如何遵循GCP 简单 简单 详细l 三个 GCP都遵循 GCP的基本原则。l 他们的区别主要在覆盖的区域、详细的程度及书写的形式。l CFDA、

14、 WHO和 ICH的名词解释区别很小，且会随着新版本而消除。比较相关国际法规的发展 历程GCP的发展背景相关国际法规的发展历程 -1 20 世纪初叶的医学 在美国，药品在一个个城市的 “ 药品表演会 ” 上做广告和销售； 这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择； 对安全性或疗效没有控制； 上市前不需要验证； 只有少数几种药物在后来被证明有效 （如 吗啡、洋地黄和奎宁等 ）。相关国际法规的发展历程 -2食品与药品管理局 (FDA) 的诞生 1906 年， Upton Sinclair 出版了一本名为 “ 丛林 ” 的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境； 公众到美国国会群起抗议

15、示威； 1906 年，通过 “ 完全食品与药物法 ” ，食品与药品管理局 (FDA) 诞生； 要求每种药物的标签必须准确； 未要求检测安全性。 相关国际法规的发展历程 -3 国会通过了一项名为 “ 食品、药物和化妆品法 ” 的法案。这项法律要求，任何药物在上市前应有安全性的科学证据。1938 年 美国食品、药物和化妆品法 n 1937 年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇，名为抗链球菌奇药（ strep elixir ）的药物，美国有 100 多人死亡。相关国际法规的发展历程 -4 第二次世界大战期间纳粹的实验 数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验； 在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创伤实验； 实施饥饿实验以观察饥饿的症状 。 纳粹实验的特征 实施前未获得参加者的同意 导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡 对参加者未带来任何益处 缺乏足够的科学依据在一名集中营囚犯身上诱导低温 减压实验，杀死了一名囚犯 相关国际法规的发展历程 -5 1947 年的纽伦堡审判 骇人听闻的纳粹实验暴露给公众 23 名纳粹医生受到了战争罪行的审判 一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验给腿部留下的伤疤纳粹医生 Ka