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1、1肿瘤抗原的新概念及其在淋巴瘤和其他肿瘤免疫治疗中的重要性【摘要 】 人类恶性肿瘤自身抗原的表达可以激发肿瘤免疫反应，肿瘤抗原特异的免疫治疗的确可以导致肿瘤消退。目前用于肿瘤自身抗原鉴定的方法有许多，已经鉴定出了 2 000 余种自身肿瘤抗原。虽然已经发现了许多自身肿瘤抗原，但是肿瘤抗原特异的免疫治疗效果目前并不十分令人满意，为此需要不断完善选择这些自身肿瘤抗原的新的理论基础，获得更有效的自身肿瘤抗原进行临床治疗，改善肿瘤患者预后，使将来肿瘤的治愈成为可能。本文主要回顾了自身肿瘤抗原的发现、鉴定、临床作用及作用机理，并综述了一些关于自身肿瘤抗原的新理论新概念，以及其在未来肿瘤免疫治疗中的作用。
2、 【关键词】 肿瘤抗原New Principles In Tumor Antigens and Their Significance in Future Immunotherapies for Lymphomas and Other Malignancies EditorialAbstract The molecular characterization of self-2antigens expressed by human malignancies that are capable of elici-tation of anti-tumor immune responses in pati
3、ents has been an active field in hematology，oncology，and tumor immuno-logy. More than 2000 tumor antigens have been identified. These significant progresses have led to the renaissance of tumor immunology and studies on novel anti-tumor immunotherapies in lymphomas，other hematologic malignancies and
4、 tumors. However，despite of the progress in the identification of these self-tumor antigens，current antigen-specific immunotherapies for tumors are far less satisfactory than that expected，which reflects the urgent need to improve our understanding on the basic principles underlying the selection of
5、 these self-tumor antigens. In order to develop more effective antigen-specific anti-tumor immunotherapies and to monitor the responses to these immunotherapies in patients with lymphomas and other malignancies，many additional questions need to be addressed. In this brief review，the progress in the
6、identification of tumor antigens in lymphomas and other malignancies was outlined and the new principles of self-tumor antigens and their significance for future immunotherapies to these malignancies were summarized.3Key words tumor antigen; lymphoma; tumor immunology; immunotherapy为了解释肿瘤患者的抗肿瘤免疫反应和
7、改善抗肿瘤免疫治疗，人类恶性肿瘤抗原的鉴定和分子特征研究已经成为一项热点。肿瘤免疫学的发展史表明：病人体内是否存在抗肿瘤免疫以及这种抗肿瘤免疫反应是否可以用于肿瘤免疫的临床治疗，这一问题一直受到置疑。有一个代表性的观点：“我们不可能排斥右耳而同时使左耳完好无损，我们也无法通过免疫机制杀伤肿瘤并同时让正常组织完好无损。 ”最新研究表明，这一悲观主义观点是错误的，其原因在于这一理论抹杀了正常组织和肿瘤组织之间的抗原差异。1985 年，Rosenberg 等1报道，在伴有大瘤块的转移型黑色素瘤、肾癌和非霍奇金淋巴瘤患者中，大剂量重组 IL-2 治疗可以使肿瘤消退，这表明 IL-2 增强的抗肿瘤免疫可
8、以使肿瘤消退。1991 年以前，对于参与抗肿瘤免疫的抗原分子结构认识是很局限的。1991 年 Boon等2克隆出肿瘤抗原 MAGE-1；1 年后他的研究组又成功的鉴定出第一个 HLA 限制性的抗 MAGE-1 的 T 细胞及抗原表位，这一发现成为肿瘤免疫学的一个里程碑3 。值得一提的是， 1995 年肿瘤免疫学中又出现了另一项重要突破，即 Pfreundschuh 等4建立了一种新的血清学克隆方法称为 SEREX（通过肿瘤患者血清在重组 cDNA 表达文库中筛选肿瘤抗原） 。这一方法使我们可4以利用肿瘤患者血清中的抗体来系统、客观地寻找肿瘤抗原。利用上述方法，目前已经鉴定出 2 000 多种肿
9、瘤抗原（具体可查询数据库 http:/cancer immunity.org/statics/databases.htm） 。这些重要进展使得肿瘤免疫学和抗肿瘤免疫治疗学发生翻天覆地的变化，也使对肿瘤抗原的分子特征的研究取得了巨大进步。但目前，如何建立有效的抗原特异性抗肿瘤免疫治疗以及如何监测肿瘤患者对这些抗原免疫治疗的反应，还有很多问题需要解决：为什么这些自身蛋白，而不是其他自身蛋白被选择成为肿瘤抗原？什么信号控制这些肿瘤抗原的表达？这些肿瘤抗原的主要免疫表位是什么？患者之间肿瘤抗原免疫原性差别的机理是什么？肿瘤抗原表达和肿瘤生长以及肿瘤对免疫治疗的反应各项之间的互动关系？这些问题可以汇总建
10、立一门新的交叉学科“抗原学” 。在这里，我们将简单回顾淋巴瘤及其它肿瘤中抗原鉴定的进展，抗原学的新概念和原理及将来在肿瘤免疫治疗中的重要性。肿瘤抗原特异性免疫治疗的确能导致肿瘤消退吗？肿瘤免疫治疗包括细胞、细胞因子以及新近发展出的抗原特异性治疗两大类。以细胞为基础的治疗又分为通过共刺激分子增强 T 细胞的治疗、细胞输注治疗、树突状细胞治疗和热休克蛋白制备物治疗。由于高效、低副作用等特点，抗原特异性治疗长期以来一直受到人们的极大关注。根据作用机理，肿瘤抗原特异的免疫治疗可以分为抗体抗肿瘤免疫治疗5和 T 细胞抗肿瘤免疫治疗6 。由于抗体自身的限5制，不能通过细胞膜进入胞内，所以抗体的抗肿瘤免疫反
11、应均作用于细胞表面表达的肿瘤抗原，比如靶向作用于 AML 细胞表面抗原CD13、CD15、CD33、CD45 和 CD66 的抗体治疗。1997 年，美国 FDA 批准了美罗华（B 细胞表面抗原）用于临床治疗复发/ 难治性低度或滤泡型 CD20+（一种 B 细胞表面抗原） B 细胞非霍奇金淋巴瘤。41 个研究中心共治疗了 2 170 例滤泡型淋巴瘤患者，结果显示美罗华单药应用反应率为 50%，大约 10%的患者达到了完全缓解7 。美罗华也可用于治疗其他 B 细胞肿瘤，包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、Castleman 病、胃弥漫 B 细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等。美罗华可以通过几种不同的作用
12、机理选择性清除 B 细胞：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） ；补体介导的细胞毒作用（CDC ） ；抑制细胞增殖和直接诱导 B 细胞凋亡。另外一个特异结合于细胞表面的肿瘤抗原 HER2 的单链（sc）抗体毒素ScFv（FRP5 ）-ETA 正在进行 I 期临床试验治疗进展期实体瘤，结果显示部分病人出现明显的客观疗效，部分患者达到了长期完全缓解8 。肿瘤抗原 HLA 限制性 T 细胞抗原表位的鉴定和基于 T 细胞的肿瘤免疫治疗的研究目前已经有了显著进展。到 2004 年，至少已经鉴定出了 257 个 HLA-I、II 类限制性的 T 细胞抗原表位。由于来源于不同的肿瘤，这些 T 细胞抗原
13、表位在肿瘤诊断、预后判断和免疫治疗中具有广阔的应用前景。另外，几个临床试验结果显示，黑色6素瘤患者的主动免疫治疗（治疗形式包括重组病毒、裸 DNA、树突状细胞+抗原表位肽、抗原表位肽）具有较好的治疗效果：gp100、MART-1 或酪氨酸酶肿瘤抗原免疫治疗 2 个疗程后，外周血循环中 CD8+ T 细胞有 1%-2%出现了抗肿瘤活性，这一比例比未经治疗的情况下增加了几百到几千倍。肿瘤抗原特异性治疗与 IL-2 联合治疗后，反应率达 32%。最近，纽约 Memorial Sloan-Kettering 肿瘤中心某研究组报道，在一项 14 例慢性粒细胞白血病（CML）患者的 II 期临床试验中，注
14、射 CML 特异性抗原 bcr-abl表位肽 5-6 次，4 例患者出现了 CML 特异性肿瘤细胞（ Ph+白血病细胞）数下降9 。上述进展清楚的表明，肿瘤抗原的鉴定会促进未来抗原特异肿瘤免疫治疗的发展。我们预计许多临床前研究成果会很快进入临床试验阶段。肿瘤抗原鉴定的主要新技术及其在临床应用中的价值尽管许多自身抗原的抗体结合表位（大约 15 个氨基酸）已经被鉴定出来，但在评价肿瘤抗原特异的抗体反应时并不需要事先做出目的肿瘤抗原抗体结合表位的图谱。与此相反的是，在检测抗原特异性的 T 细胞反应时，必需事先确定以下几点：目的抗原编码 HLA-限制（HLA-I 类限制抗原表位含有 9-11 个氨基酸
15、；HLA-II 类限制抗原表位含有 15-20 个氨基酸）的 T 细胞抗原表位； 抗原表位位于肿瘤抗原氨基酸序列的位置；）呈递抗原表位肽的 HLA 等位基因的7类型。因此，鉴定每个目的抗原的 HLA 限制 T 细胞抗原表位是检测抗原特异性 T 细胞反应所必需的。下面，将重点介绍几个主要技术及其原理：通过克隆抗原表位特异性 T 细胞株的途径鉴定 T 细胞抗原表位（T 细胞抗原表位克隆）利用肿瘤细胞来源的 cDNA 文库转染入表达相应 HLA-I 类分子的靶细胞的方法，已经鉴定出许多 CD8+ T 细胞识别的抗原表位。具体说来，这种方法是用肿瘤组织分离出的浸润型抗肿瘤 T 细胞（TIL）来鉴定 c
16、DNA 文库转染的靶细胞表面 HLA 分子呈递的抗原表位10 。与实体瘤如黑色素瘤相反，在血液系统恶性肿瘤中很难分离出 TIL 来建立肿瘤特异性的 T 细胞系。而且，从目前的技术水平看这个方法需要投入大量的人力物力，并且需要 T 细胞培养和T 细胞克隆的专业技术。这些限制因素使我们无法在普通免疫学实验室中快速检测出大量的 T 细胞肿瘤抗原表位。通过洗脱细胞表面的 HLA-I 类结合表位肽鉴定 T 细胞抗原表位从肿瘤细胞中纯化的 HLA 分子中洗脱的抗原表位肽可以结合至抗原呈递细胞（APC）表面的 HLA，然后测试其与特异的抗肿瘤8T 细胞的反应性。利用这些抗原表位肽的纯化和测序可以从基因数据库中鉴定出其肿瘤抗原的全序列11 。这个方法的特点是需要肽纯化和大量质谱及蛋白化学的专业技术。利用病人血清的抗体和分子克隆技术鉴定抗原（cDNA 表达文库的血清学分析，SEREX）为了鉴定与肿瘤患者抗体库中抗体起反应的肿瘤抗原，1995年，Pfreunds
