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1、生物技术制药,Biotechnological Pharmaceutics,主讲人：孟雪莲,生物技术在国内分布的领域,国家863项目生物技术领域首席科学家陈章良介绍，生物技术在国内分布于两个领域：制药和农业。在国家863项目中，生物技术也仅指这两块。其中，生物制药占最大比例。,陈章良,曾有专家预言，芯片技术、医药和生物工程这三个领域将是21世纪头30-40年发展最快的领域，是世界经济发展的火车头。,据资料显示，生物医药与IT产业将共同成为主宰世界各国未来经济力量的两大要素。,全球生物医药产业发展迅猛,生物药品的销售呈现较快的增长。上世纪90年代以后，全球生物药品销售额以年均30%的速度增长，这
2、个速度大大高于全医药行业年均不到10%的增长速度。生物药品销售额占整个医药行业销售额的比例不断提高，从1995年的不足4%提高到2000年的9%。如2000年全球生物技术产品总额超过600亿美元，年增长率超过20%，其中EPO和G-CSF的单品种销售额均超过10亿美元。另一方面，生物医药技术的研发投入不断增加。以美国为例，生物医药研究研发领域的人均投入为其他工业领域的10倍。,美国生物制药企业已呈规模效应,到2003年初，美国已有生物技术公司2000家以上，其中有300多家公司上市，市场资本总额达到3308亿美元。医药生物技术已经成为美国高新技术产业发展的核心动力之一。,生物医药发展的决定因素
3、,新技术不断涌现，基础科学研究领域的重大突破为生物医药发展的决定因素。组合化学、高通量药物筛选、基因工程、干细胞工程、基因芯片、基因治疗等等，任何一个新技术的诞生均为生物医药的发展带来一场革命。人类基因组草图绘制完成后，生物医药研究进入了以蛋白质组学和药物基因组学为重点的“后基因组”时代。,人类基因组计划 (Human Genome Project, HGP)-研究的内容,（1）对人的基因组进行分组，例如可根据染色体不同分为24组，而每条染色体又可分为长臂/、短臂/、区、带和亚带等；（2）对人的基因组进行标记，即为每条染色体或更小的区域都找到一些特定的DNA序列作为标志；（3）利用已知的标记序
4、列，将已克隆的基因组DNA进行排序；（4）克隆并测定人的基因组的全部序列；（5）具体研究每个基因的结构、功能、表达调控等性质。,美国国家人类基因组研究院主席Francis Collins（弗兰西斯柯林斯 ）,生物技术的发展影响医药工业格局,生物技术为主体的新兴制药公司迅速壮大，挑战了传统的大型制药企业。数以千计的以研发为主的公司诞生。传统化学制药公司与中小型生物技术公司建立战略联盟。,1.1 概述 一、生物药物 泛指将生物体的初级和次级代谢产物，或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。,第一节 生物技术的发展史,初级代谢产物是指微生物通过代谢活动所产生的、自身生长和繁殖所
5、必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。 次级代谢产物是指微生物生长到一定阶段才产生的化学结构十分复杂、对该生物无明显生理功能，或并非是微生物生长和繁殖所必需的物质，如抗生素、毒素、激素、色素等。,二、生物技术药物 1. 生物技术(biotechnology) 生物技术是以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞）的特性或功能，设计构建有预期性状的新物种或新品系：并/或与工程技术相结合，以生物体（或生物组织、细胞或酶类）为反应器，进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性技术体系。,2. 生物技术制药： 采用现代生物技术，人为的创造条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需
6、的医药品叫做生物技术制药，所得到的药品叫生物技术药物。,一. 基因工程 基因工程 (gene engineering): 在体外将核酸分子插入病毒、质粒或其它载体分子，构成遗传物质的新组合，并使之参入到原先没有这类分子的寄主细胞内，而能持续稳定的繁殖，并通过工程化为人类提供有用的产品及服务的技术。,1.2 生物工程,获得目的基因,组建重组质粒,构建基因工程菌（或细胞）,除菌过滤,产物分离纯化,培养工程菌,包装,成品检定,半成品检定,基因工程药物生成的基本过程,上游阶段（实验室进行）,下游阶段（实验室成果产业化、商品化）,二. 抗体工程 通过对抗体分子结构和功能关系的研究，有计划的对抗体基因序列
7、进行改造，改善抗体某些功能的技术。,从自然界分离的菌种,发酵罐发酵条件控制,发酵工程生产产品流程简图,三、发酵工程,1、概念发酵工程：是一门利用微生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的工程技术。,2、内容：,菌种的选育,培养基的配制,灭菌,扩大培养和接种,发酵过程,分离提纯,四. 细胞工程 细胞工程 (cell engineering)：即应用细胞生物学和分子生物学方法，以细胞为基本单位，在体外条件下进行培养、繁殖，或人为的使细胞某些生物学特性按人们的意愿发生改变，从而达到改良生物品种和创造新的品种，加速繁育动、植物个体，或获得某种有用的物质过程。,五. 酶工程 1.定义： 酶工程 (enz
8、yme engineering)： 利用酶或含酶的微生物、动植物细胞或细胞器的特异催化功能，对酶进行修饰改造，并借助生物反应器和工艺过程来生产人类所需产品的一项技术。,2、现代酶工程的主要内容：,a、酶的分离纯化、大批量生产及应用开发； b、酶和细胞的固定化及酶反应器的研究（包括酶传感器、反应检测等）； c、酶生产中基因工程技术的应用及遗传修饰酶的研究； d、酶的分子改造和化学修饰，结构与功能的研究； e、有机相中酶反应的研究； f、酶的抑制剂、激活剂的开发与应用研究； g、抗体酶、核酸酶的研究； h、模拟酶、合成酶及酶分子的人工设计、合成研究。,六. 生物转化 1.定义： 将天然或合成的有机
9、化合物加入到生长状态的生物体系或酶制剂中，在适宜的条件下进行一段时间的共培养之后，外加的化合物与生物体系的酶发生相互作用，从而产生结构改变，这一过程就是生物转化。,2、生物转化的特点：,3）安全，保护环境，常温常压，可改善工人劳动条件，避免减少使用强酸、强碱或有毒物质；,2）催化高效性，一个酶促反应可代替几个化学反应，收率高；,1）选择性强，底物及产物空间结构专一；,4）某些酶或微生物来源方便，价格低廉。,5）应用范围广。,1.3 生物技术发展简史,一、传统生物技术阶段：主要以酿酒和制醋为主早在公元前5000年，就出现了酿酒和制醋的生产技术；1680年发明了显微镜，才知道自然界有微生物存在；1
10、857年，用实验方法证明酒精发酵是活酵母所引起的结果；1897年，发现磨碎的死酵母仍能使糖发酵成酒精，并将其中的活性物质称为“酶”。,传统生物技术阶段,近代生物技术阶段,现代生物技术阶段,三个阶段,二、近代生物技术阶段：主要以微生物发酵为基础,以后，链霉素、金霉素和红霉素等相继问世，氨基酸发酵和酶制剂工业也得到发展；这个时期医药业主要生产抗生素、维生素、甾体激素和氨基酸。,Alexander Fleming (亚历山大弗莱明),1928年，英国的Fleming发现青霉素；,1940年，Florey和Chain等提取获得青霉素并临床证明了其疗效好和毒性低的特定；,1941年，美国和英国合作开发出
11、生产效率高、产品质量好、通入无菌空气进行搅拌发酵的培养方法生产技术，大大提高了青霉素的生产效率，并为生物技术的发酵工业带来革命性的变化；,三、生物技术发展简史现代生物技术阶段,1982,1988,1997,2001,1953,1974,1975,19611966,1977,ACG TTA,DNA双螺旋结构发现,全部遗传密码的破译,DNA重组技术的建立,单克隆抗体技术的建立,第一个人的基因获得克隆,第一个重组动物疫苗在欧洲获批准,第一个单克隆抗体诊断试剂盒在美国批准使用,1981,1982,Genentech公司获得重组人胰岛素生产许可,PCR技术问世,1988,人类基因组计划开始实施,1990
12、,第一个体细胞基因治疗方案在美国获批准,克隆羊多莉诞生,人类基因组草图完成,人类基因组30亿碱基对测序完成,2003,第二节 医药生物技术的新近展,基础研究不断深入新产品不断出现新试剂、新技术不断出现新型生物反应器和新分离技术不断出现,一、生物技术应用领域 应用领域可分为：现代医药学生物技术 （工程）；现代农业生物工程； 生物制造、轻化工及食品生物工程；环境治理生物工程；能源生物工程。,1、现代医药学生物技术 （工程）,预防性及治疗性疫苗单克隆抗体及抗体生物工程抗生素、Vc等生产转基因动植物疾病的分子水平诊断 人类基因组计划,2.1 现代农业生物工程,2、医药以外其它领域 ：,鱼类等水生生物：
13、核移植、单倍体诱导、性别控制、基因工程。核移植是将外源的一个细胞核与一个去核卵母细胞结合，产生遗传上同质的动物的技术。它在动物育种、制备转基因动物、基因治疗及器官移植等方面具有重大的作用。 畜禽类：性别控制、胚胎移植、核移植（ 动物克隆：不通有性过程有性过程而繁殖生物的过程）、胚胎分割、细胞培养、基因工程农作物：组织培养与脱毒技术、细胞融合、染色体工程、生物农药、生物微肥、基因工程。,2.2 生物制造、轻化工及食品生物工程,利用可再生的物质原料生产乙烯、乳酸等大众原料化工品和高分子材料，缓解我国材料工业对石油的依赖；,2.3 环境治理生物工程,2.4 能源生物工程,生物净化技术、对污染土壤的生
14、物修复、污水的微生物处理、生物废料再利用,提高燃料酒精规模生产能力。加快高产、高含油且环境适应性强的生物汽油、柴油专用新品种培育和产业化。,二、生物技术制药的优点与传统制药相比,利用生物技术可使活性蛋白或多肽在各种生物反应器中高效表达，可获得天然来源难以得到的生理活性物质，使之成为新药，如人生长激素，胰岛素等；通过生物技术可获得足够数量的生物活性物质以对其结构、功能和性质进行深入研究，从而改造天然生理活性物质，提高生理活性，开发更多的新型生理活性物质。如对白介素2和组织纤溶酶原激活物（tPA）的改造。通过对微生物的改造，可获得新型化合物，扩大药物来源，如红霉素衍生物的研究。,三、生物技术药物的
15、特点,分子结构复杂。生物技术药物是经遗传改造过的生物体产生的活性多肽或蛋白质，或是依据靶基因序列合成的互补的一定长度的寡核苷酸，因而分子量大，分子结构复杂；存在种属特异性：许多生物技术药物的药理学活性与动物种属和组织特异性相关，因此来自一种物种的蛋白或多肽药物对另一物种可能无药理学活性；治疗针对性强、疗效高。用量小，活性强，相对其他药物副作用小、毒性低、安全性较高；稳定性差。不稳定，易变性，易失活，也易被微生物污染和酶解破坏；,5. 基因稳定性。生产过程中，基因、生产菌株或细胞系以及生产条件的稳定性要求高，如发生变化将造成生物活性的变化；6. 免疫原性。来源于动物的药物可在人中产生免疫和过敏反应；7. 在人体内半衰期短。降解快，降解部位广泛；8. 受体效应。通过与特异性受体结合，信号转导发挥药理作用。9. 多效性和网络性效应。作用于多种组织或细胞，形成网络性效应，因而可发挥多种药理学作用。10. 检验的特殊性。生物技术药物的批次间一致性和安全性的变化大于化学药品。,1. 生物医药规模迅速,四、当代生物技术的发展趋势及各国比较,（一）总体发展趋势,2. 转基因农作物种植面积达规模增长、生物农业快速发展,3. 生物技术应用领域不断扩大,生物技术产业发展现状,万亿美元,每隔三年全球销售额翻一番,65%,25%,7%,5%,45%,28%,27%,
