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1、1白介素-6 在 2 型糖尿病及糖尿病肾病中的作用【关键词】 白介素-6,糖尿病【摘要】 近年来研究发现白介素 -6（interleukin-6 ，IL-6 ）在 2 型糖尿病和糖尿病肾病的发生发展中具有重要作用。IL-6 水平升高可预示 2 型糖尿病的发生， IL-6 干扰胰岛素受体信号转导而诱发胰岛素抵抗，也可直接损害胰岛 B 细胞，在 2 型糖尿病的发生中具有重要作用。IL-6 损害肾小球和肾小管细胞，是糖尿病肾病发生发展的一个重要因素。关键词 白介素-6 糖尿病 糖尿病肾病IL-6 是一种多功能的细胞因子，调节免疫应答、血细胞生成、组织损伤时的急性时相反应、炎症反应等。而 2 型糖尿病
2、（type2diabetes mellitus，T2DM）是一种多基因遗传的复杂性疾病，其确切的发病机制尚不清楚。最近发现 IL-6 基因的异常表达及 IL-6 水平的升高与 T2DM 及糖尿病肾病（ diabetic nephropathy，DN）的发生发展有关。现将这方面的研究成果简要综述如下。 1 IL-6 与 T2DM2T2DM 的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，但近年来研究发现炎症细胞因子、氧化应激等在 T2DM 的发生发展中具有重要作用，作为炎症反应的核心细胞因子，IL-6 在 T2DM 发病机制中的作用备受关注。1.1 T2DM 是一种亚临床炎症性疾病 亚临床炎症是指在
3、感染性和自身免疫性炎症水平以下的炎症，无红、肿、热、痛等局部和全身症状，炎性细胞因子如 IL-6、肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor-，TNF-）等升高，急性时相蛋白如 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高。Pickup 1 于 1997 年研究发现:T2DM 伴有代谢综合征者，其 IL-6 及急性时相反应物（CRP、可的松、尿白蛋白排泄率）显著高于正常对照者，首次将T2DM 和亚临床炎症联系起来。2001 年美国的前瞻性、窠式病例对照研究发现 2 :IL-6 和 CRP 升高可预测 T2DM 的发生。他们测定 27628 例健康妇女基线时的
4、 IL-6 和 CRP，随访 4 年，随访期间发生糖尿病者（diabetes mellitus，DM）与无病对照者相比，在基线时 IL-6、CRP 明显升高（P0.001） ，即便用肥胖、临床危险因素、空腹胰岛素水平等校正后仍可预示 T2DM 的发生。在各种人工合成的炎症模型中，急性时相反应需要 IL-6 和 IL-1 的共同参与，IL-6 和 IL-1 共存能明显增加急性时相蛋白的表达。研究发现 3 :IL-6 和 IL-1 的同时升高是 T2DM 发生的独立危险因素。32004 年的前瞻性研究 4 也得出类似结论:对 32826 例健康女性随访 10 年，随访期间发生 DM 的 737 例
5、作为病例组，基线时病例组的 IL-6、CRP、肿瘤坏死因子受体-2 明显高于无病对照组（P均0.001） 。葡萄糖耐量受损（impaired glucose tolerabce，IGT ）和 T2DM 患者的 IL-6 也明显升高 5 。这些证据提示:T2DM 是一种亚临床炎症性疾病，此炎症事件发生于T2DM 的临床表现之前，并且伴随 T2DM 的病程发展。1.2 IL-6 在 T2DM 发生发展中的可能机制 遗传因素、吸烟、精神紧张、肥胖等均可造成氧化应激的增强，使氧自由基产生增多，促炎症转录因子 核因子 B（nuclear fac-tor-B，NF-B）激活。NF-B 的激活可诱导 IL-
6、6 启动子，而使 IL-6 基因表达 IL-6 蛋白。过量的 IL-6 可通过干扰胰岛素受体（ insulin receptor，IR ）信号转导而诱发胰岛素抵抗。体内外实验表明:IL-6 诱导小鼠的肝细胞和HepG2 细胞表达细胞因子信号转导抑制因子（ suppressor of cytokine signaling，SOCS ）-3（SOCS 是最近发现的蛋白家族，被筛选为细胞因子信号转导的负调控因子，尤其是 JAK/STAT 信号转导的抑制因子） 。在 HepG2 细胞，SOCS-3 是胰岛素受体信号转导的主要抑制物。SOCS-3 可通过以下机制抑制胰岛素受体信号转导: （1）它降低胰岛
7、素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化; （2 ）加速 IRS-1 的降解; （3）抑制磷脂酰肌醇脱酰酶激酶-3 的亚单位 P85 与 IRS-1 的结合;（4）在体内4HepG2 细胞中，SOCS-3 的异位表达可直接与 IR 结合，抑制 IR 自动磷酸化;（ 5）SOCS-3 低表达时，它与 IRS-1 竞争结合 IR 的 Tyr-960 部位，这样使 IRS 磷酸化降低，从而抑制 IR 信号转导;（6）SOCS-3 高表达时，它与 IR 其他部位结合，抑制 IR 的自动磷酸化 6 。Senn JJ 等 7 的研究也表明 :在小鼠
8、肝细胞、人类肝癌细胞株、HepG2 细胞中，IL-6 能抑制 IR 信号转导和胰岛素发挥作用，表现为:（1）抑制依赖胰岛素的 AKT 的激活（在介导胰岛素下游代谢活动中非常重要）;（2）降低胰岛素诱导的糖原合成。同时，由于 IL-6 抑制胰岛素受体信号转导，妨碍胰岛素发挥作用，从而使胰岛素的抗感染作用减弱，反过来加重炎症反应。另一方面，炎性细胞 因子 IL-6 长期过度分泌，可导致胰岛 B 细胞分泌功能受损。DM 发生后，由于高血糖的作用，葡萄糖自身氧化、蛋白质非酶糖基化增强，多元醇通路激活，抗氧化系统清除能力减弱，导致脂质过氧化增强与氧自由基产生增多，致使氧化应激增强，进一步加重炎症反应，使
9、 IL-6 产生更多。同时，高血糖也可促进胰岛细胞分泌IL-6，大量的 IL-6 可促进 B 淋巴细胞分化，产生过量的 IgG，该作用和其他细胞因子产生的细胞毒作用结合，可引致胰岛 B 细胞凋亡。1.3 IL-6 基因多态性与 T2DM 分子遗传学研究也显示:IL-6基因多态性与 T2DM 的发病有关。对 124 例芬兰健康人研究发现:IL-6-C-174C 基因型携带者与携带等位基因 G 的个体相比，其基础5代谢率降低 8%;葡萄糖摄取率降低，并且氧化和非氧化葡萄糖利用率都明显地受 IL-6 启动子多态性的影响。IL-6-C-176-C 基因型降低能量消耗及胰岛素敏感性，导致机体肥胖，从而增
10、加患 T2DM 的风险 8 。在芬兰，对 490 例超重的 IGT 患者研究发现:同时携带 TNF-308A 等位基因和 IL-6-C-174C 基因型者，从 IGT 转化成 T2DM 的风险增加 2.2 倍 9 。 2 IL-6 与 DN 的发生发展2.1 IL-6 与 DN 的肾小球损害 在 T2DM 并发 DN 患者中，血和尿中的 IL-6 均升高，微量蛋白尿和临床蛋白尿组血 IL-6 明显高于无蛋白尿组（P0.05 ） 10 。T2DM 患者中，血中 IL-6浓度随肾脏病变严重程度的增加而增加11 。肾小球系膜细胞可产生 IL-6，而 IL-6 能调控肾小球系膜细胞的有丝分裂，促进该细
11、胞增殖并产生和释放前列腺素，引起肾小球微血管病变，在 DN 早期和中期肾小球滤过率增高中起重要作用 12 。通过旁分泌或自分泌，IL-6 与系膜细胞上的 IL-6 受体结合，刺激肾小球系膜的增殖和细胞外基质的产生，使肾小球滤过膜增厚。Radeke 等 13 研究发现，IL-6 能刺激系膜产生氧自由基，从而使过氧化脂质代谢产物增多，造成细胞内膜损伤。IL-6 能刺激肾小球毛细血管附近的间质细胞合成与释放胶质6酶和其他细胞外蛋白酶，引起糖蛋白降解，在基底膜处带负电荷的糖蛋白的降解，会导致血浆中带负电荷的蛋白质渗漏。这在蛋白尿和 DN 的发生中具有一定意义。IL-6 在肾小球毛细血管内皮细胞上发挥作
12、用，通过合成黏附分子和化学诱导剂，提高白细胞的杀伤吞噬能力，增加毛细血管通透性，从而导致糖尿病的微量白蛋白尿的发生 14 。2.2 IL-6 与 DN 的肾小管损害 糖尿病有微量蛋白尿的患者中，仅 1/3 出现典型的肾小球病变，1/3 患者肾结构正常，1/3 患者无肾小球改变而只是不相称的严重的肾小管间质损害。这就表明肾脏病理改变只能部分用肾小球病变解释，甚至在无肾小球性蛋白尿时，肾小管已出现损害。糖尿病出现高血糖时，肾小管细胞是直接受攻击的靶细胞，肾小管细胞吸收葡萄糖不依赖胰岛素，这就使肾小管细胞间质葡萄糖浓度与血浆葡萄糖浓度直接相关。细胞间质高糖引起糖化蛋白终末产物（advanced gl
13、ycation end products，AGEs）产生增多，尤其是羧甲基赖氨酸（carboxymethyllysine，CML）修饰蛋白，随之发生对氧化还原作用敏感的转录因子 NF-B 的激活 15 ，NF-B 激活引起细胞因子 IL-6 的表达。糖尿病时， AGEs 如 CML 可直接把肾小管系统作为攻击的靶器官，而肾小管尤其是近端小管处在高 AGEs 的包围之中:暴露在肾小球滤液之中，其中有大量的 AGEs，肾小管周围7的毛细血管中含 AGEs 也较高。并且，近端小管是 AGEs 重吸收和降解的地方，所以 AGEs 在 DN 中起重要作用。最近一项研究结果显示 16 :在尿沉渣中，正常对
14、照组无近曲小管上皮细胞，而糖尿病组有近曲小管上皮细胞，并且在其核心区域可提取到激活的NF-B，而在 NF-BP65 抗原染色阳性的细胞中，IL-6 抗原染色也是阳性。在肾脏中也检测到 NF-B 的强表达。在体外培养的近曲小管细胞中，CML 是 NF-B 激活强有力的诱导剂，随着 NF-B 的激活，IL-6 释放入悬液中的量也增多。这就提示，依赖 NF-B 激活的IL-6 升高在肾小管损害中可能具有重要作用。2.3 IL-6 基因多态性与 DN 日本学者研究发现 16 :T2DM 患者大量蛋白尿组与正常蛋白尿组相比，IL-6-634G/G 和-634*G 等位基因的频率差异有显著性，大量蛋白尿组
15、-634G/G 基因型和携带-634*G 等位基因者明显增多。多元回归分析显示:IL-6-634C/G 基因多态性是 T2DM 肾脏病变恶化的相关变量。因此，IL-6 启动子区域（-634C/G ）的基因多态性与 T2DM 患者 DN 的进展相关，部分提示 DN 的进展有一定的遗传易感性。综上所述，IL-6 在 T2DM 和 DN 的发生发展中具有重要作用，深入开展对 IL-6 及其基因多态性的研究，将有助于对 T2DM 及 DN发病机制的认识。8参考文献1 Pickup JC，MattockMB ，chusney GD，et al.NIDDM as disease of the in-nat
16、e immune system:association of acute-phase reaction and inter-leukin-6with metabolic syndrome X.Diabetologia，1997 ，40:1286-1292.2 Pradhan AD，manson JE，Rifai N，et al.C-reactive protein，inter-leukin6，and risk of devecoping type2diabetes mellitus.JAMA，2001，286 （3）:327-334.3 Spranger J，Kroke A，mohlig M，et al.Inflammatory cytokines and the risk to develop type2diabetes:result of the prospective Po
