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1、盐酸小檗碱结肠定位包衣片的制备工艺和体外释放研究刘欣，薛红梅，王建明*，高月娟(黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040）摘要：目的 用丙烯酸树脂水分散体包衣技术制备 pH 敏感 -时间控释型盐酸小檗碱结肠定位包衣片，评价其体外释药特性。方法 采用滚转包衣机多层薄膜包衣技术制备结肠定位包衣片，以羟丙甲纤维素 HPMC 作为隔离层，pH 敏感型丙烯酸树脂 Eudragit L30D-55 与Eudragit S100 混合包衣液作为肠溶层，渗透型丙烯酸树脂 Eudragit RL30D 和EudragitRS30D 混合液作为缓释层，以柠檬酸三乙酯作为增塑剂，滑石粉作为抗粘剂，
2、通过正交实验进行处方优化，研究包衣片在模拟人体胃肠道环境中的释药速率。结果 最佳包衣处方：隔离层增重 1.2%；肠溶层组成 Eudragit L30D-55： S100（1：5） ，包衣增重 4%；缓释层组成（1：1） ，包衣增重 2%。包衣片在 0.1moLL-1 盐酸溶液中 2 小时无药物释放，在 pH6.8 的磷酸盐缓冲液中 3 小时药物释放低于 10%，在 pH7.8 的磷酸盐缓冲液中呈缓慢释放，12 小时内药物释放量在 70%左右，累积释药百分率高于标示量的 80%。结论 水分散体包衣技术制备结肠定位包衣片工艺合理可行，有良好的开发和应用前景。关键词：盐酸小檗碱；结肠定位包衣片；丙烯
3、酸树脂水分散体 Study on the preparation of colon-specific delivery system for pH and time-controlled coated tablets of berberine hydrochloride and its in vitro releaseLIU Xin, XUE Hong-Mei ,WANG Jian-Ming, GAO Yue-Juan(Academy of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Ha
4、rbin 150040, China)Abstract: Objective To prepare a colon-specific delivery system for pH-dependent and time-contolled coated tablets of berberine hydrochloride with acrylic resin water dispersion coating technique , and the drug release in vitro was evaluated. Methods The berberine hydrochloride co
5、lon-specific targeting coated tablets were prepared by a sugar coater, with multi-layer coating technology, using HPMC as sealing-coat layer, Eudragit L30D-55/S100 as enteric-dissolved layer, and Eudragit RL30D/RS30D as sustained-release layer, using triethyl citrate as plasticizer and talc powder a
6、s antisticking agent. An optimal prescription was obtained by orthogonal design. The drug dissolusion rate in vitro was studied in simulating gastrointestinal circumstances. Results The result of orthogonal experiment showed that combination of Eudragit L30D-55/S100 was 1:5, coating weight was 4%; c
7、ombination of Eudragit RL30D/RS was 1:1, coating weight was 2%, were the optimal formulation. There was no drug released in 0.1moLL-1 hydrochloric acid solution for 2 hours. In pH6.8 phosphate buffer, dissolution rate was less than 10% for 3 hours. In pH7.8 phosphate buffer, the coated tablets showe
8、d sustained-release behavior, ahout 70% of the drug would be released to colon region for 12 hours. The accumulated dissolution rate was 80%. Conclusion The preparation procedure of pH-dependent and time-contolled coated tablets with acrylic resin water dispersion coating technique was feasible and
9、practical. The colon-specific targeting system has extensive potential development and clinical application.Key words : berberine hydrochloride; colon-specific coated tablets; acrylic resin water dispersion 溃疡性结肠炎是一种以结肠粘膜弥漫性炎症和溃疡形成为病理特点的消化道疾病，症状表现为腹痛、腹泻以及粘液脓血便等，持久不愈或反复发作，病变部位主要累及直肠、乙状结肠，也可波及升结肠或全结肠，
10、并发结肠癌的危险性较高。盐酸小檗碱为中国药典收载的常用抗菌药，在治疗肠炎方面疗效显著，副作用小。但是，传统的盐酸小檗碱片剂或胶囊口服后，在胃内崩解，药物成分大多数被胃酸降解，而普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，并且因首过效应使药物代谢失活，都会使到达结肠段的药物浓度降低，治疗效果不理想。直肠给药个体差异较大，药物分布不均匀，仅限于直肠和乙状结肠，达不到横结肠和升结肠，且使用不便。如果采用结肠靶向给药可使药物集中在结肠内释放，药物分布均匀，且结肠段血流量少，物质转运速度缓慢，药物在结肠滞留时间较长，有利于临床治疗。本文以盐酸小檗碱为模型药物，采用 Eudragit（优特
11、奇）水分散体包衣材料，根据 pH 敏感- 时间控释双重机理，制备结肠定位包衣片，使药物主要在结肠段恒速释放，提高结肠病变部位的药物浓度，发挥药物最佳疗效，为中药新型结肠靶向给药系统的研究积累实验基础。1实验材料11 仪器Spectrum 756pc型紫外可见分光光度计（上海光谱仪器有限公司）；DP-120型单冲压片机（丹东市制药设备厂）；LB881C型六管崩解仪（上海分析仪器厂）；YD-20型智能片剂硬度仪（天大天发科技有限公司）；BY300A小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）；BT01-100型兰格蠕动泵（保定兰格恒流泵有限公司）；GREEN空气压缩机（台湾得力特气动工具有限公司）；R1
12、003 型喷枪：工作气压 2.03.5 bar(TAI ZHOU ROMCPENG AIR TOOLS CO.LIT)；GZX-9146MBE型数显式电热鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）； D-800LS型智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；AG-135型电子分析天平（瑞士METTLER-TOLEPO公司）；JB50-D型増力电动搅拌机（上海标本模型厂）；FE20/EL20型实验室pH计（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）。1.2 材料盐酸小檗碱对照品（中国药品生物制品检定所）；盐酸小檗碱原料药（哈药集团三精制药有限公司提供） ；药用淀粉（哈药集团三精制药有限公司提供） ；蔗糖（药用
13、规格） ；羧甲基纤维素钠CMC-Na（沈阳市新西试剂厂） ；低取代羟丙基纤维素L-HPC（哈药集团三精制药有限公司提供）药用滑石粉（哈药集团三精制药有限公司提供） ；羟丙甲纤维素HPMC 6cp（Colorcon Coating Technology Limited） ；聚乙二醇PEG4000（北京益利精细化学品有限公司） ；肠溶型丙烯酸树脂Eudragit S100固体粉末（德国罗姆公司,Lot NO. B050805074） ；肠溶型丙烯酸树脂Eudragit：L-30D-55分散体（德国罗姆公司,Lot NO.B060514206） ；渗透型丙烯酸树脂Eudragit：RL30D分散体（
14、德国罗姆公司,Lot NO.G060216036） ，RS30D分散体（德国罗姆公司,Lot NO.G050918133） ；柠檬酸三乙酯TEC（上海申宝香料有限公司） ；其他试剂均为分析纯。2.方法与结果2.1 片芯处方与工艺研究经预实验，通过对多种填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的初步筛选，以单因素考察的结果，选定淀粉和蔗糖为填充剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，羧甲基纤维素钠为粘合剂，滑石粉为润滑剂，采用湿法制粒。以崩解时限和硬度为指标，调整处方中崩解剂、粘合剂的含量和压片机的压力，制备盐酸小檗碱片芯。 片芯制备方法：将盐酸小檗碱原料和辅料干燥后过 100 目筛，按处方量称取盐酸小檗碱原料、
15、蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入适量 5%羧甲基纤维素钠水溶液作为粘合剂制软材，过 30 目筛制粒，60干燥 1h，干颗粒外加适量滑石粉，过 24 目筛整粒，选用直径为 8mm 的浅凹冲模压片。压片时保持硬度在(25.43.8) N/cm2范围内，主药含量为 100mg，理论片重 150mg/片。以上述试验优化的片芯处方，连续制备 3 批样品，每批 10 片，考察样品批内、批间片芯外观与崩解特性的均一性及制剂工艺的稳定性。结果表明，制得的片芯外观光洁，具有适宜的硬度，符合包衣片芯的要求，且批内、批间重现性良好，体外崩解时限为(5.90.3) min ,RSD 为 1.61% ,证明
16、工艺稳定性良好。2.2 包衣液处方与包衣工艺研究目前，大多数文献报道的结肠靶向给药系统（OCDDS）主要基于 3 种释药机制：pH 敏感型、时间控释型和酶触发型。pH 敏感型和时间控释型结肠靶向制剂的研究比较成熟，已分别有产品上市，但是在临床应用中发现，由于消化道内 pH 的多样性和胃肠道排空时间存在较大的个体差异，仅依靠 pH 或时间控释的单一释药机制，很难实现精确的结肠定位，影响制剂疗效。因此，本文将 pH 敏感和时间控释两种原理联合运用，利用多层包衣法，由内至外主要分为：隔离层、肠溶层和缓释层。以肠溶型和渗透型丙烯酸树脂为主要包衣材料，制备 pH 敏感-时间控释 OCDDS，从而提高结肠定位释药的可靠性。2.2.1 滚转包衣基本工艺参数：热风干燥温度：4550。适当升高干燥温度，可有效提高水分散体包衣效率，衣膜形成迅速，外观致密光洁，减少粘连现象。喷雾速度和雾滴大小：蠕动泵供液速度以约 0.3ml/min 为宜，调整雾化压力为4kg/cm2和喷口状态以便获得相对尽量细小的雾滴。喷雾速度过快、雾滴过大则片芯表面湿润过度，水分散体包衣液在
