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1、1孕期补充叶酸预防神经管缺陷 神经管缺陷（NTDs）是一种最常见的先天畸形。主要表现类型有脊柱裂和无脑畸形。各种研究均显示围孕期补充叶酸可明显降低NTDs 的发病率。而且也有许多研究对如何进行最佳的叶酸补充提出了指导。 1营养与生理 人体不能合成叶酸，因此必须完全依赖外源性供给。多数天然叶酸都是多谷氨酸形式，但参与代谢的叶酸需是单谷氨酸形式。食物中的多谷氨酸必须在小肠上段转化为单谷氨酸才能被吸收。因此，人工合成的叶酸制剂较天然叶酸的生物利用度更佳。人体叶酸水平可在血浆、血清和血细胞中获得。但血浆和血清测定只能反映吸收和利用或储存时暂时的浓度，不能准确反映真实的叶酸水平。红细胞中叶酸浓度相对稳定
2、，可反映机体三个月中叶酸的平均水平，但因重复性差应用也受限制。 叶酸有两个重要的生物学作用。它是 DNA 和 RNA 合成中起2重要作用的酶的辅助因子，为核苷酸的从头合成提供一碳单位；在氨基酸的甲基化循环中参与甲基转运，在同型半胱氨酸向蛋白氨酸的转化中起重要作用。胚胎形成和胎儿快速生长发育过程中核酸和蛋白质合成最为旺盛，因此这一时期对母体叶酸的的需要也显著增加。若叶酸缺乏，核酸合成受到抑制，细胞就不能产生足够的 DNA进行有丝分裂，另外，甲基化循环抑制也会使蛋白质、脂质和磷脂的甲基化受阻。因此，多数研究认为 NTDs 发生是因为叶酸缺乏或叶酸代谢的先天遗传错误使 DNA 生物合成和甲基化循环受
3、到干扰。2神经管缺陷（NTDs） 在脊椎动物中，神经胚形成是由扁平神经板转化成包裹大脑颅和脊椎尾部的管腔结构的重要而且复杂的胚胎形成过程。Van Allen 等已证明神经管形成是五个分离部分同时进行。大多 NTDs是由于这五部分之一或邻近神经孔未闭合所致。由此推论叶酸反应型 NTDs 主要是由于特殊的部位未闭合导致脊柱裂和无脑畸形。 排卵后 18 天，神经系统开始显示。 2228 天时神经管开始3闭合，那时大多数妇女还不知道自己已经怀孕，虽然孕妇血清甲胎蛋白检测、超声和氨基酸浓度测定都可诊断 NTDs，但如果能进行早期预防，则可避免流产和畸形儿的出生。 92% nTDs 被认为是多基因遗传，其
4、余为染色体畸变、基因突变和环境致畸因子所致。因为目前尚不能修正基因因子，故预防多基因遗传出生缺陷主要在于消除环境致癌因子的作用。营养缺乏就是一个已知的 NTDs 发病有关的环境因子。Smithells 等发现红细胞叶酸水平和 Vit b12 水平低的孕妇的胎儿易发生NTDs。Laurence 等对 174 名既往有 NTDs 史有妇女饮食进行了研究，对蛋白质、新鲜水果和蔬菜的质量及蛋白、脂肪和碳水化合物的平衡情况进行评估，发现 NTDs 的再发与饮食质量有关。 3叶酸与 NTDs 危险的降低 饮食研究之后,Laurence 等人的试验结果也提示叶酸对预防NTDs 再发有保护性作用。 4英国医学
5、研究委员会（MRC）的多中心、双盲随试验对证明补充叶酸可降低 NTDs 再发率提供了有力证据。该研究将有 NTDs史的妇女随机分为 4 组，每日补充 叶酸 4mg；叶酸和其他维生素；其他维生素；什么也不补充。叶酸用量较大是由于担心小剂量观察不到效果。补充至少始于孕前 4 周，持续到孕 12 周，共观察到 1195 例妊娠结局。发现单独补充叶酸组 NTDs 复发率下降72%。 Hungarian 的随机试验为围孕期补充叶酸，早期预防 NTDs提供了有力证据。试验将既往无 NTDs 史的计划怀孕妇女随机分为两组。试验组每日补充多种维生素（包括叶酸 0.8mg） ，对照组给不含叶酸的多种维生素。从孕
6、前一个月服用到至少孕 8 周后。观察到 4156 例结果，发现试验组较对照组 NTDs 发病率明显降低（P=0.029） 。 虽然 NTDs 复发的危险增高近 10 倍，但约 95%的 NTDs 妇女并无 NTDs 史。至少 5 个研究发现围孕期添加叶酸和多维生素饮食可使初次的 NTDs 危险降低。但有一个病例对照研究认为围孕期补充多维生素并不能降低 NTDs 的危险性。 54因对叶酸摄入和叶酸的真竤水平难以准确测量，故对于叶酸预防 NTDs 的机理尚不十分清楚。 几项研究已发现 NTDs 孕妇的红细胞叶酸水平低于对照组。Daly 等发现不仅将红细胞叶酸浓度提高到正常值（如从149ug/L到
7、150199ug/L 可降低 NTDs 危险性。而且将浓度再提高（如300ug/L）则 NTDs 下降更明显（以一个非线性剂量反应关系） 。提示即使母体叶酸并不缺乏，胚胎的叶酸供应也可能不足。也就是说 NTDs 的发生可能并不全是由于母体饮食叶酸不足，而与叶酸先天代谢障碍也有关。最近也有两项研究指出机体摄入叶酸越多，红细胞叶酸水平越高。因此至少可以认为大量的叶酸摄入可克服叶酸的代谢障碍。从胚胎到 NTDs 形成的代谢障碍研究正在进行。最近的研究关注到同型半胱氨酸聚积、叶酸代谢异常和 NTDs 之间的关系。病例对照研究发现调整叶酸和 Vit B12 浓度后，NTDs 小儿母亲进食后蛋氨酸浓度高于
8、同型半胱氨酸浓度。其他研究也发现大剂量叶酸治疗可使过高的同型半胱氨酸浓度恢复 Vit B12 正常。同型半胱氨酸代谢障碍可导致胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶和 5，10- 亚甲基四氢叶酸还原酶发生缺陷。已有几项体外试验和人群研究证明以上酶活性与 NTDs 发生有关。 6蛋氨酸合成酶催化同型半胱氨酸向蛋白氨酸转化，由 5-甲基四氢叶酸提供甲基，Vit B12 为辅酶。蛋氨酸合成酶是唯一要求 Vit b12 和叶酸作为辅助因子的酶，因此二者无论哪个缺乏都是 NTDs形成的危险因素。一个体外试验，对有 NTDs 发生倾向的一组突变鼠补充蛋氨酸，但未补充叶酸或 Vit b12，NTDs 发生率下降47%。
9、另一项研究发现，在缺乏蛋氨酸的培养基上，加入蛋氨酸后鼠胚胎的神经管即关闭。提示不仅蛋氨酸合成酶是神经管形成的重要酶，蛋氨酸也是比叶酸或 Vit b12 还重要的营养物质。 其他研究也提示同型半胱氨酸浓度过高是有害的。用同型半胱氨酸处理 167 个活鸟胚胎的实验发现，46 个（27%）发生NTDs，而未加同型半胱氨酸的 47 个胚胎与一个NTDs（P0.001 。但是动物实验与人体环境不同，故解释尚需慎重。 亚甲基四氢叶酶还原酶将 5，10-个亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸是叶酸代谢的基本形式。已发现人群中 5%15%亚甲基四氢叶酸还原酶发生了特殊改变（667CT） 。该转变同酶活性降低有
10、关，可导致轻度高同型半胱氨酶血症和红细胞叶酸水平下7降。而通过补充叶酸可以纠正。有研究报道脊柱裂儿童及其双亲677CT 纯合性的频率增高。常见的不耐热变异可能是 NTDs 鉴别的第一个遗传危险因子，估计占总 NTDs 病例的 13%。 5应用观点 对围孕期营养补充的量尚有争议。目前认为向育龄的妇女提供叶酸和其他维生素有 3 种途径：饮食调查、食品强化和补给。 叶酸的食物来源主要是绿叶疏菜、豆类、柑橘类水果及果汁、肝和所有麦类面包。有 7 项研究发现高叶酸饮食者 NTDs 危险性降低 60%，但回顾性研究的结论有待进一步证实，且说服妇女进食大量富含叶酸类食物也不容易。最新资料估计靠食物来源只有
11、8%的妇女叶酸达到 0.4mg/d 水平，且生物利用率也不如补充片剂高。食物获取 0.4mg/d 叶酸浓度是否能象服用补充剂一样预防 NTDs 也还不清楚，但是支持服用补充剂的前提都是要求高质量的补充剂。 对预防 NTDs 有多种叶酸补充的建议。美国预防服务工作组8（USPSTF）引证多项证据，提出计划怀孕的妇女应于孕前一个月补充多种维生素（包括叶酸 0.4mg0.8mg ）并持续至孕 3 月。对于有 NTDs 史的妇女，美国公共卫生服务、美国妇产科学院和USPSTF 建议孕前一个月每日服用叶酸 4mg 到孕 3 月。但若妇女服用了超量的其他维生素（如 Vit A）则叶酸不能用到 4mg，且应
12、用同服其他四种产前维生素。这些推荐的服用量和服用时间尚有争议。因为存在大剂量的安全性问题及其些试验提示的小剂量即可降低NTDs 危险性问题。1981 年 Smithells 等的非随机试验和最近Kirke 等的随机试验都提示 0.36mg 叶酸即可降低 NTDs 的复发。 有癫痫病正在服用 Valproic Acid 或卡马西平的妇女、糖尿病型妇女和家中有 NTDs 史（非本人）的妇女尽管有高的 NTDs危险性也不应服用 4mg 叶酸，因为他们的 NTDs 危险性增高可能还有其他机理。尚没有研究证明 4mg 叶酸补充对这些人群有益。而且叶酸的 药物制剂还会干扰某些抗癫痫药的效果。 补充剂优点在
13、于它已被证明有效且易提供、生物学利用率高。最近的明尼苏达的一项研究发现，应用补充剂组叶酸摄入量(0.61mg/d)和平均红细胞叶酸水平（423ng/ml）均高于叶酸强化谷物摄入组（0.26mg/d 和 314ng/mL）以及自然饮食摄入组9（0.21mg/d 和 272ng/mL） 。Daly 等研究认为红细胞叶酸浓度高于 400ng/mL 是预防 NTDs 的最佳浓度（在补充剂组几乎均达到） 。补充剂应用的缺点在于若对象的依从性不好则预防效果不佳。美国许多孕妇是非计划妊娠的，经常是妇女和怀孕时神经管已关闭。据美国 1977 年调查，仅 30%非孕妇女摄入包括叶酸的多种维生素。在调查的两年期间
14、，已孕妇女只有 23%回答孕前每天应用了补充剂。食品强化可能是更实用、更有效的保证依从性的方法。目前美国已将叶酸加入一些食品中，估计强化食品中叶酸摄入可提高近50%。但该法有效性又依赖于个购习和对特殊产品消费的情况。最好的办法可能是强化供应的面粉，但尚未完好实施，故效果不清楚。对强化食品的主要争议在将目标人群扩大。而叶酸与 NTDs 危险性关系并不十分确定，故使整个人群暴露于强化食品利弊尚属未知。 尚未发现孕期服用叶酸制剂会对儿童今后的发育、行为或神经学方面产生影响。最初认为谷物添加叶酸大于 1mg/d 会缓解相关的巨细胞贫血，从而掩盖特殊人群的 Vit b12 缺乏，但会导致不可逆的进行性神
15、经损害。缓解贫血是否会使 Vit b12 缺乏的诊断和治疗延迟也还有争议。尚未证实在贫血有表现情况下能快速诊断 Vit 10b12 缺乏的神经损害过程。但是，研究已发现 Vit b12 缺乏后严重的神经性损害和血细胞比容、血红蛋白水平间有一定关系。 虽然有一些观点，如抗癫痫药或其他叶酸拮抗剂受抑制，锌摄入的干扰及过敏反应等，但目前尚未证实，医生应提前告知有 Vit b12 缺乏危险的妇女和服用抗癫痫药或其他叶酸拮抗剂的妇女可能发生的危险和益处。 6小结 大量证据证明围孕期补充叶酸可降低但并非消除 NTDs 的初发和再发率，且益处大于可能的危险。叶酸可能通过克服一个或几个先天代谢缺陷直接预防某些
16、 NTDs 形成，也可通过诱发妊娠畸变流产间接预防 NTDs。 虽然叶酸使用的最佳剂量、时间和载体还不确定，建议最好是所有计划怀孕的妇女，至少于孕前一个月开始每日服用叶酸0.40.8mg，直至孕 3 月；对有 NTDs 史的计划怀孕的妇女，建议11孕前 13 个月开始每日补充叶酸 4mg 至孕 3 月。使用叶酸强化食品或自然饮食摄入叶酸的效果均不及补充叶酸制剂。 主要参考文献 1Daly s, Scott JM .Curr Opin Obstet Gynecol,1998;10(2):8589 2Caudill mA,et al. J Nurr,1997;127(12):23632870 3Pietrzik kF,Thorand B. Nutrition, 1997;13(1112):975 977 4Bopwer c,et al. New Zealand J Pubilc Health ,1997;21(7):7
