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1、双醋瑞因（ Diacerein/Diacetylrhein） 相关杂质 -令人谈之色变的基因毒性 （ Genotoxic Impurity， GTI） 杂质 David Lee 双醋瑞因 （ Diacerein/Diacetylrhein）由 Abiogen 公司研发，最初于 1985 年 在意大利上市 ，用于治疗 骨性关节炎 ，商品名为： Artrcdar。 2014 年，因其治疗 大疱性表皮松解症（ epidermolysis bullosa， EB） 而获得欧盟与美国孤儿药资格，现处于临床二期，由 Paracelsus Medical University Salzburg 研发。 上市
2、后时隔多年其杂质才被渐渐公开，英国药典在新版 BP2015 才收录。药渡检索到的专利也是在上市十余年后确认其基因毒性杂质。有点让人欢喜让人忧的感觉。欢喜的是高风险杂质即已确认，在研发生产过程中应 引 起 高度 重视。忧的是如此高风险因素在上市多年后才得以引起重视，更多更多的药物杂质现在仅仅有结构预警 ， 缺乏更准确、深入的研究。 Target and Indication 骨关节炎 （ osteoarthritis， OA） 为一种退行性病变， 因 诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生 。 双醋瑞因 是一种 IL-1beta 抑制剂，为蒽醌衍生物。它通过与氧游离基结合，
3、使其失活而产生消炎作用还可抑制胶原降解酶的释放，从而阻止骨关节继续被损害。 Dosage and Administration Artrcdar为口胶囊剂，每粒含 双醋瑞因 50mg。初始剂量 每日 口服二次，餐后服用一次50mg，服药 1-2 周，然后日服一次，一次 50mg，服药一个月，随后停药一个月，服用 3 年。针对 1117 例持续 3 个月的非对照研究中，每日口服二次，餐后服用一次 50mg，不良事件概率为：腹泻（ 30%）、尿液变色（ 14.4%）、胃痛（ 5.3%）、消化不良（ 3.9%）、过敏性皮肤反应（ 1.8 %）。 药典收录情况： EP9.0， BP2015 部分 CD
4、E 评审信息： 杂质谱 基因毒性杂质是指化合物本身直接或间接损伤 DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致受理号 药品名称 药品类型 申请类型 注册分类 承办日期 企业名称C Y H B 1 6 0 4 9 5 3 双醋瑞因胶囊 化药 补充申请 2 0 1 6 - 0 7 - 0 5 昆明积大制药股份有限公司J X H L 1 5 0 0 2 1 4 双醋瑞因控释片 化药 进口 2 0 1 5 - 0 8 - 2 4 安成生物科技股份有限公司C Y H S 1 4 0 1 4 7 9 双醋瑞因胶囊 化药 仿制 6 2 0 1 5 - 0 5 - 0 9 江西欧氏药业有限责任公司C X H S 1
5、 4 0 0 2 5 3 双醋瑞因 化药 新药 3 . 1 2 0 1 5 - 0 4 - 3 0 江西欧氏药业有限责任公司C Y H S 1 5 9 0 0 2 0 双醋瑞因胶囊 化药 仿制 6 2 0 1 5 - 0 4 - 1 8 苏州中化药品工业有限公司C Y H S 1 4 0 0 5 8 1 双醋瑞因胶囊 化药 仿制 6 2 0 1 4 - 0 9 - 0 1 四川省宜宾五粮液集团宜宾制药有限责任公司C X H L 1 4 0 0 5 5 3 双醋瑞因 化药 新药 3 . 1 2 0 1 4 - 0 8 - 2 9 四川省宜宾五粮液集团宜宾制药有限责任公司J X H L 1 3 0
6、 0 4 0 0 双醋瑞因胶囊 化药 进口 2 0 1 3 - 1 2 - 1 8 大化制药股份公司C X H S 1 2 0 0 0 5 8 双醋瑞因片 化药 新药 5 2 0 1 2 - 0 5 - 2 1 安士制药 ( 中山 ) 有限公司C X H S 1 2 0 0 0 3 9 双醋瑞因 化药 新药 3 . 1 2 0 1 2 - 0 4 - 0 9 台州海辰药业有限公司C Y H S 1 0 0 0 3 0 6 双醋瑞因胶囊 化药 仿制 6 2 0 1 0 - 0 8 - 1 9 苏州中化药品工业有限公司J Y H Z 0 9 0 0 5 5 7 双醋瑞因胶囊 化药 进口再注册 2
7、0 0 9 - 1 2 - 0 3 昆明积大制药有限公司C Y H S 0 9 0 0 7 1 5 双醋瑞因胶囊 化药 仿制 6 2 0 0 9 - 1 0 - 2 0 海南中和药业有限公司C X H S 0 9 0 0 2 2 8 双醋瑞因 化药 新药 3 . 1 2 0 0 9 - 1 0 - 2 0 海南中和药业有限公司C X H L 0 8 0 0 0 2 2 双醋瑞因分散片 化药 新药 5 2 0 0 8 - 0 5 - 0 4 安士制药 ( 中山 ) 有限公司癌或者倾向。其特点是在很低浓度时即造成人体 DNA 损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。 因其毒性较强，对用药安全性产
8、生了强烈的威胁，越来越多已上市药品中发现痕量基因毒性杂质而发生大范围医疗事故。 各国药品管理机构 随之对基因毒性杂质有了更明确的要求，如 EMA 推出遗传毒性杂质限度指导原则 规定毒性物质限量 TTC（ 1.5g/天）。对于更多内容以后陆续分享。 EP9.0 中收录及文献报道 双醋瑞因 10 个杂质中，其中 （ PN6003-IMP-B、 PN6003-IMP-H、PN6003-IMP-1、 PN6003-IMP-3） 4 个 杂质被指出为基因毒性杂质 ，如此大面积的曝 光，令人瞠目 。 在 公布的工艺路线中，任选 Laboratorio Chimico Internazionale SpA
9、公司公开专利US2011015269 中的合成 路线为例。 其中中间体 2 的粗品收率 98%，纯化过程的收率为 76%，有副产物及未反应中间体可能。 经乙酰化后， 如 杂质 PN6003-IMP-H 产生的可能性较高。 文献指出 PN6003-IMP-1 为关键杂质 (primary impurity)，建议在杂质谱研究中加以控制。 PN6003-IMP-B 为起始物料， EP9.0 中收录 ，在杂质谱研究中也应加以控制。 而且 ICH 指南要求总基因毒性杂质含量低于 15ppm。 如此高标准严要求，加之如此高风险的存在， 需要严格控制质量，需要较好生产工艺。 药渡商城收录杂质 C o m
10、p o u n d I D C o m p o u n d N a m e ( 英文 ) C o m p o u n d N a m e ( 中文 ) C A S 号 结构式 P N 6 0 0 3 - I M P - B D i a c e r e i n I m p u r i t y B 双醋瑞因杂质 B 4 8 1 - 7 2 - 1P N 6 0 0 3 - I M P - C D i a c e r e i n I m p u r i t y C 双醋瑞因杂质 C 4 7 8 - 4 3 - 3P N 6 0 0 3 - I M P - D D i a c e r e i n I
11、m p u r i t y D 双醋瑞因杂质 D 8 7 5 5 3 5 - 3 5 - 6P N 6 0 0 3 - I M P - E D i a c e r e i n I m p u r i t y E 双醋瑞因杂质 E 8 7 5 5 3 5 - 3 6 - 7P N 6 0 0 3 - I M P - F D i a c e r e i n I m p u r i t y F 双醋瑞因杂质 F N / AP N 6 0 0 3 - I M P - G D i a c e r e i n I m p u r i t y G 双醋瑞因杂质 G N / AP N 6 0 0 3 - I
12、M P - H D i a c e r e i n I m p u r i t y H 双醋瑞因杂质 H 2 5 3 9 5 - 1 1 - 3P N 6 0 0 3 - I M P - 0 1 D i a c e r e i n I m p u r i t y 0 1 双醋瑞因杂质 0 1 5 1 8 - 8 2 - 1P N 6 0 0 3 - I M P - 0 2 D i a c e r e i n I m p u r i t y 0 2 双醋瑞因杂质 0 2 1 1 7 - 1 0 - 2P N 6 0 0 3 - I M P - 0 3 D i a c e r e i n I m
13、p u r i t y 0 3 双醋瑞因杂质 0 3 6 0 3 0 - 6 0 - 0EP 9.0 中公布 HPLC 检测方法 及限度 Chromatographic systemName Retention Time Acceptance Criteria NMTPN6003-IMP-B 11 min 15 ppmPN6004-IMP-H - 15 ppmName RelativeRetention Time Acceptance Criteria NMTTime(min) Mobile phase A Mobile phase B PN6003-IMP-C 1.2 0.20%0-3 80 20 PN6004-IMP-D 1.1 0.50%3-13 80-60 20-40 PN6005-IMP-E 1.15 0.50%13-20 60 40 PN6006-IMP-F 1.3 0.15%Detector:UV254nm;Column:4.6mm*12.5cm,5umDetector:UV254nm;Column:4.6mm*12.5cm,5umAcceptance criteriaMobile phaseTHF/MeCN/Buffer=8/27.5/64.5Mobile phase A:H3PO4 bufferMobile phase B:MeCN
