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1、关键词慢性萎缩性胃炎；发病机理；治疗关键词慢性萎缩性胃炎；发病机理；治疗慢性萎缩性胃炎多年来一直是消化领域研究的热点，因为首先 CAG 的发病机制至今尚不是十分明确。目前认为 CAG 的发生是一个多病因综合作用的、漫长的、多阶段、多基因的变异积累过程；其次 CAG 的演变规律为“正常胃黏膜炎症萎缩肠化异型增生胃癌”已被大家所公认，CAG 已明确被定为癌前疾病，但目前临床上始终缺乏特异的治疗方法。随着医学科学的发展、研究方法的改进，近年来在 CAG 的发病机制及治疗方面取得了很多新的进展，本文就 CAG 的发病机制及其治疗进展作一综述。1CAG 的发病机制及进展长期以来人们认为 CAG 的发生与
2、 HP 感染、胆汁返流、免疫、年龄、高盐、过热、低维生素饮食及遗传因素有关，是多种因素综合作用的结果，现在的研究结果证实除上述病因以外下列因素也参与了 CAG 的发病。1.1 感染因素1.1.1HP 感染HP 是 CAG 的主要病因，HP 的致病机制与其本身具有的粘附作用、分解尿素产生氨的毒性作用、Hp 的多种酶、自由基的损伤作用、感染造成免疫功能缺陷、感染时病人的年龄以及感染引起维生素 C 缺乏等因素有关。目前对于不同基因型的 Hp 菌株的感染与 CAG 的关系道不一，有待进一步论证。VanDoorn1认为具有 CagA 基因的 Hp 菌株较其他基因型的Hp 菌株在 CAG 的致病性方面起着
3、更为重要的作用，CagA 型 Hp 感染者表达产生的 CagA 蛋白具有很强的免疫原性，能诱导宿主胃黏膜局部产生多种细胞因子。实验发现胃黏膜活检标本中 IL1、IL8 表达增多，他们能使粒细胞和吞噬细胞聚积到炎症部位，启动炎症过程，并促使炎细胞释放大量的炎性介质、趋化因子、蛋白酶以及胶原酶，导致胃黏膜损伤，严重时可导致胃黏膜腺体萎缩。而且另有道 CagA 型 Hp 可以使胃黏膜组织 Cox2 水平上调2，Cox2 既是炎症过程的诱导酶，在肿瘤中有高表达，它是联系炎症与肿瘤发生、发展的纽带之一。因而 CagA 型 Hp 与 CAG 及胃癌的关系十分密切。但日本及我国的道却认为 VacA 基因型的
4、 Hp 感染与 CAG 的发生有密切关系，而 CagA 则与 CAG 的发生关系不大3，上述研究结果的不同可能与 Hp 在不同国家、地区以及毒力因子的基因型不同有关5。1.1.2 其他细菌、病毒感染Sanduleanu6等道长期应用抑酸治疗的病人可引起非 Hp 以外的其它细菌感染，它对于胃体萎缩胃炎是独立的危险因素，如有双重感染可以显著增加胃体萎缩性胃炎的危险性。Hirano7等道 EB 病毒 DNA 在 23/35 的随机人群中检出，而在 CAG 患者中检出率更高12/13，而且 EBV 感染对于 CAG 向胃癌发展起重要的作用。故 EBV 在 CAG 的发病机致中也应引起关注。1.2 胆汁
5、返流胆汁返流导致 CAG 主要是通过损害胃黏膜屏障引起，胃腔内的 H+通过受损的屏障反弥散入胃黏膜内，刺激组织胺分泌增加，组胺又可使胃酸分泌增多，并作用于血管 H1、H2 受体引起血管扩张，渗透性增强，胃黏膜有效血流量减少，从而导致 CAG 的发生。另外胃黏膜受损也会引起胃黏膜合成的胃肠激素前列腺素 E2 减少，它的减少可以加重胃黏膜萎缩，因 PGE2 具有保护胃黏膜屏障，增加胃黏膜血循环量的作用；其次胆汁返流可以刺激胃泌素分泌增多，使幽门括约肌松弛，加重胆汁返流。目前认为胆汁返流是独立的致病因素之一。引起胆汁返流的原因可能与高龄，胃动力减弱，吸烟等因素有关。HP 并不是引起返流的病因8，9，
6、无论有无 HP 感染，胆汁返流的严重程度与黏膜炎症及萎缩的严重度呈显著正相关，与肠上皮化生的严重度也呈显著正相关。1.3 胃黏膜微循环的改变有文献道 CAG 患者较非萎缩性胃炎患者的胃黏膜血流量明显降低。而胃黏膜血液循环对于维持胃黏膜的生理功能及防御机制起着至关重要的作用。实验结果显示：胃黏膜的代谢对缺血较为敏感，胃黏膜的更新较快，而其糖原含量仅相当于肝细胞的 11%，骨骼肌的 6%，因此在缺血情况下不能进行有效的无氧代谢以补充能量的不足。由于胃体是泌酸区，需要更多的能量，因此 ATP 含量的减少会致离子转运系统功能减弱，造成黏膜防御机能的下降，大量的 H+不能随血流及时清除，结果 H+大量积
7、聚，使细胞 pH 下降，细胞跨膜电位下降，造成细胞损害，故腺体出现萎缩，导致 CAG 的发生。1.4 血管活性因子的改变目前研究比较多的如 PGE2，它作为舒血管因子及胃黏膜保护剂运用于临床。郭昱等道10血管活性肠肽在 CAG 患者中明显减少，VIP 的减少可以引起 GMBF 的减少，更为重要的是使胃黏膜上皮细胞内 cAMP 含量减少，因而细胞正常代谢受到干扰，细胞分化受到抑制，细胞分裂加速，使一些非分裂周期的细胞进入分裂期，干扰了通过蛋白激酶对基因调节的过程，以致改变了细胞的遗传性。张健等人道胃良性病变，肠化生、不典型增生及癌变细胞 cAMP 浓度依次递减，支持 cAMP 在 VIP 减低致
8、 CAG 胃黏膜出现高代谢过程中发挥中介作用的作用机制。陈朝元等11告 CAG 患者血浆内皮素水平升高，降钙素相关肽水平下降，两者相关系数 r=0.214，P=0.02 呈显著负相关，说明 ET、CGRP 在调节胃黏膜血流量及保持胃黏膜完整性方面的作用失调，导致 GMBF 下降，最终导致胃黏膜萎缩、CAG 的发生。1.5 黏膜营养因子缺乏目前研究较多的有胃泌素、表皮生长因子、生长激素、维生素等。郭昱8等道在CAG 患者的血清当中存在胃泌素、EGF 水平的增高及生长抑素水平的减低；而Lippincott12等道重度 CAG 患者血清中胃泌素水平降低，但当出现高胃泌素伴鸟氨酸脱羧酶和 COX2 表
9、达增强时可能标志着 CAG 有向胃癌转变的趋势。有人道 GH 在 CAG 患者中水平低下，CAG 的发病可能与 GH 的水平低下有关13，14。胃泌素的主要生理作用为促进胃酸分泌，刺激胃蛋白酶和内因子分泌，还能使胃黏膜血流增加，对胃肠道黏膜产生营养作用。此外，YoshiKazu13等研究认为胃泌素对胃黏膜有营养作用，因肠嗜铬细胞和壁细胞上均有胃泌素受体存在，胃泌素可通过直接作用受体而刺激这些细胞增殖，另外这些细胞同时又可产生表皮生长因子。胃泌素可通过刺激产生表皮生长因子促进胃底黏膜腺颈带原始细胞增殖，因而胃泌素对胃黏膜细胞有直接或间接的营养作用。EGF 通过与胃黏膜内 EGF 受体结合促使黏膜
10、上皮增生，同时 EGF 可增加胃黏膜黏液糖蛋白的合成和分泌，保护胃黏膜免受各种损伤因素的侵蚀和攻击，有利于黏膜的修复，还可以通过增加胃黏膜血流量、促进前列腺素 E、巯基化合物的合成以及抑制胃酸分泌等作用有关。GH 可与 GHR结合起到促进胃黏膜细胞增殖和生长、促进黏膜细胞蛋白质合成、减少蛋白质分解的作用，另外一些实验结果还显示应用 GH 可以刺激鼠胃黏膜内因子含量增加，提高胃泌素水平。1.6 宿主的遗传因素在一些国家和地区，尤其是非洲 Hp 感染率很高，但 CAG 或胃癌的发病率却很低，这一现象被称为“非洲之谜”，这些现象提示宿主因素可能起重要作用。在宿主的遗传基因方面近年来研究较多的如：白细
11、胞介素 1 基因和肿瘤坏死因子 基因，它们的基因表达产物IL1，TNF 均为酸抑制剂，亦为宿主对感染反应的关键介质。IL1 具有促炎症特性，有利于反抗病原菌感染，抑制酸分泌，并具有细胞保护作用，促进损伤愈合和恢复黏膜完整性，对 HP 感染的自然病程有深刻的影响。TNF 在 HP 感染进程中也是重要的保护性因素，当 HP 感染时，活跃的炎症反应可使 IL1 和 TNF 分泌增加，有利于消除 HP 感染，但伴随的酸分泌抑制可使细菌定植和感染扩展到胃体黏膜，广泛的胃体感染使酸分泌持续抑制，并导致腺体丢失和胃黏膜异型增生。Furuta16等证实 IL1511T+增加日本人中低胃酸和胃黏膜异型增生的危险
12、性。最近道发现 干扰素受体基因 IFNGR1 的多肽性与 HP感染相关17。在高加索人群中，IL1 基因簇和 TNF 可导致严重胃炎，进行性胃黏膜萎缩和低酸分泌，最终发生胃癌18。通过这些基因多肽性的研究能鉴别宿主与 HP 相互作用时哪个患者易于发生低胃酸和异型增生，哪个患者可将感染局限于较小范围，机体有相对较好的保护，不会引起胃黏膜严重的炎症、萎缩、肠化、癌变，为我们今后治疗基因治疗提供新的思路。1.7 维生素缺乏CAG 的高发年龄在 50 岁以上，大量临床资料已明确提示在老年人群中存在维生素 B 叶酸缺乏，半胱氨酸增多19。Sipponen20等道在患 CAG 的老年人中有 2.5%的患者
13、存在维生素 B 叶酸的缺乏，其中 3/4 检测发现有 HP 感染，说明 CAG 除了与年龄因素有关外还可能与 HP 感染有关；另有人道，在已被确诊为冠心病的感染 HP 的患者中，会出现血清维生素 B 叶酸浓度的减低，半胱氨酸浓度的增高21。长期 HP 感染会抑制胃黏膜分泌维生素 C，使维生素 C 对氧自由基和亚硝酸盐的清除能力下降22，从而也加重 CAG 病变程度。1.8 免疫因素胃体萎缩性胃炎与自身免疫有关，在患者体内经常检测出抗壁细胞抗体和内因子抗体，多灶性萎缩性胃炎也有免疫因素参与，一般认为免疫因素所导致的胃黏膜损害是继发的，在其他致病因子作用下，使壁细胞抗原释出，引起迟发型细胞免疫反应
14、，继而产生体液免疫，造成壁细胞的破坏，黏膜的萎缩。1.9 生活方式目前国内外学者公认 CAG 的发生与生活方式、饮食习惯有很大的关系。我国目前研究较多的集中在高盐、过热的食物对胃黏膜的影响，张沥23等道长期过热、过咸饮食可引起胃黏膜上皮细胞调亡和增殖及调控基因失控，导致 CAG 的形成。国外学者FOXJG24等也有类似道。日本 LucyS25等道 HP 的 CAG 患者的发病与受教育水平低、大米摄入多、牛奶、水果、蔬菜的摄入少有关，而与酗酒、吸烟则无明显关系。chateroud26道，减少大米等谷物的摄入可以导致消化、吸收的比例增加，从而引起血浆胰岛素样生长因子 I 的增加，导致胃黏膜的病变，
15、胃癌发生比例增加。但有人道 HP 的吸烟者中 CAG 的发病率明显增多27。以上多种致病因素作用下可以导致 CAG 患者的基因谱的改变。陈胜良、萧树东28等采用生物芯片技术分析了较大样本临床 CAG 患者基因谱得出其胃黏膜基因表达与非 CAG 患者胃黏膜基因表达不同，改变相当广泛，提示萎缩性胃炎发病机制中黏膜细胞增殖、分化和凋亡的调节机制在基因表达水平上处于相对不稳定状态，而且与免疫机制的参与有关。2CAG 的治疗进展2.1 饮食治疗针对上述病因，医生应告诫患者注重饮食卫生，以减少 HP 的感染，另外告诉患者多吃富含维生素的新鲜水果、蔬菜及牛奶，饮食清淡，避免过热或过冷，戒烟戒酒，少吃腌制、熏
16、制的食物。2.2 根除 HP 治疗2.2.1 治疗对象HP 的中重度 CAG 患者。对于轻度、无症状且 HP 的患者无须药物治疗，而应定期复查，改善不良生活习惯。2.2.2 根除 HP 的治疗方案2003 年安徽桐城全国幽门螺杆菌共识会议一致认为，目前全球根除 HP 的一线治疗方案主要是：PPI/RBC+A+F/M/C；PPI/RBC+M+C；B+F/M+C；均为每日 2 次，7d 为一疗程；B+M+A/T；每日 2 次，共服 14d。二线方案：PPI+B+T+F/M，天天 2 次，7d14d 为一疗程。注；PPI：质子泵抑制剂；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁 350mg 或 400mg；B：铋剂，包括枸橼酸铋钾 220mg 或 240mg 果胶铋 240mg；F：呋喃唑酮；A：阿莫西林；M：甲硝唑；C：克拉霉素；T：四环素。一线方案中的抑酸剂可用受体阻断剂替代，如西米替丁 400mg、雷尼替丁 1
