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1、 综 述 慢 性 肝 病 并 发 骨 质 疏 松 的 研 究 进 展保 志 军 马 雄 邱 德 凯作 者 单 位 :200001 上 海 第 二 医 科 大 学 附 属 仁 济 医 院 上 海 市 消化 疾 病 研 究 所慢 性 肝 病 患 者 ,包 括 胆 汁 淤 积 性 、 酒 精 性 、 病 毒 性 等 均 可并 发 肝 性 骨 营 养 不 良 ,主 要 为 骨 质 疏 松 ,骨 软 化 不 常 见 。 现就 慢 性 肝 病 并 发 骨 质 疏 松 的 流 行 病 学 、 发 病 机 制 、 诊 治 和 预防 的 研 究 进 展 作 一 综 述 。一 、 骨 质 疏 松 的 定 义 和
2、危 险 因 素无 论 男 性 还 是 女 性 ,一 般 在 30 35 岁 达 到 一 生 中 的 最高 骨 量 ,此 后 骨 量 逐 渐 减 少 ,女 性 在 绝 经 后 减 少 加 快 。 骨 质疏 松 是 一 种 以 骨 量 减 少 、 骨 组 织 显 微 结 构 退 化 为 特 征 ,导 致骨 的 脆 性 增 加 及 骨 折 危 险 性 增 加 的 全 身 性 疾 病 1 。 我 国 以女 性 低 于 正 常 年 轻 成 人 平 均 值 2 个 标 准 差 或 以 下 、 男 性 2. 5个 标 准 差 或 以 下 为 参 考 诊 断 标 准 2 。骨 质 疏 松 的 危 险 因 素
3、:骨 量 的 峰 值 受 遗 传 、 激 素 水 平 、 饮食 、 运 动 等 多 种 因 素 影 响 ,男 性 的 骨 量 高 于 女 性 ,年 龄 的 增 长与 骨 量 呈 负 相 关 ,老 年 人 中 骨 质 疏 松 的 发 生 率 明 显 升 高 。 与骨 质 疏 松 所 致 骨 折 有 关 的 因 素 还 有 体 重 指 数 (BMI)低 于 19、酗 酒 、 长 期 皮 质 激 素 治 疗 、 缺 乏 运 动 、 先 前 的 脆 性 骨 折 和 过 早绝 经 等 3 。 已 有 的 小 样 本 资 料 显 示 ,肝 炎 肝 硬 化 并 发 骨 质 疏松 的 发 病 率 在 20 %
4、 53 % ;原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 ( PBC)则 在15 % 56 %之 间 3 ,4 ,可 能 与 患 者 多 为 中 老 年 女 性 有 关 5 。二 、 慢 性 肝 病 并 发 骨 质 疏 松 的 发 病 机 制正 常 的 骨 自 身 代 谢 平 衡 依 赖 于 骨 吸 收 和 骨 形 成 间 的 平衡 。 骨 吸 收 和 形 成 的 周 期 一 般 为 3 6 个 月 。慢 性 肝 病 并 发 骨 质 疏 松 的 发 病 机 制 仍 不 明 确 。 目 前 主要 的 研 究 有 以 下 几 种 。 骨 组 织 形 态 计 量 学 :是 目 前 慢 性肝 病 中 较 直
5、接 、 客 观 评 价 骨 代 谢 的 方 法 。 Guichelaar 等 6 发现 ,慢 性 肝 病 中 骨 吸 收 增 加 ,但 尿 羟 脯 氨 酸 ( HOP) 值 在 正 常范 围 ;骨 钙 素 (B GP) 、 骨 源 性 血 清 碱 性 磷 酸 酶 (BAL P) 在 骨 形成 减 弱 时 无 降 低 。 对 50 例 晚 期 慢 性 肝 病 患 者 进 行 骨 组 织 活检 及 计 量 ,结 果 显 示 ,所 有 患 者 骨 形 成 静 态 指 标 (成 骨 细 胞数 、 类 骨 质 指 标 、 平 均 骨 墙 厚 度 ) 和 骨 形 成 动 态 指 标 (骨 形 成率 、 校
6、 正 的 骨 矿 化 率 )均 下 降 ,同 时 骨 吸 收 指 标 (破 骨 细 胞 数 、侵 蚀 层 面 )上 升 ,骨 小 梁 数 减 少 ,骨 小 梁 间 隙 增 宽 。 结 果 表 明慢 性 肝 病 晚 期 患 者 骨 吸 收 增 加 ,骨 形 成 下 降 。 肝 内 胆 汁 淤 积使 肠 腔 内 胆 盐 减 少 ,引 起 维 生 素 D 和 钙 吸 收 障 碍 ,导 致 骨 化不 良 ,但 慢 性 肝 病 发 生 骨 软 化 者 极 少 5 ,6 。 维 生 素 D 和 钙代 谢 异 常 :骨 代 谢 的 主 要 调 控 激 素 为 甲 状 旁 腺 素 ( PT H) 和降 钙 素
7、 。 现 一 般 认 为 慢 性 肝 病 使 外 源 性 维 生 素 D3 吸 收 减少 。 有 研 究 显 示 ,低 血 钙 或 维 生 素 D3 下 降 使 PT H 继 发 性增 高 ,从 而 使 骨 吸 收 增 加 ,导 致 骨 质 疏 松 7 。 但 亦 有 研 究 显示 P T H 并 不 升 高 6 。 故 对 PT H 在 慢 性 肝 病 合 并 骨 质 疏 松中 的 作 用 仍 未 达 成 共 识 。 炎 症 介 质 :破 骨 细 胞 可 被 炎 症介 质 激 活 8 。 成 骨 细 胞 可 表 达 一 种 刺 激 破 骨 细 胞 的 表 面 配体 RAN KL ,且 抑 制
8、 成 骨 细 胞 骨 保 护 素 (OP G) ,而 OP G通 过抑 制 破 骨 细 胞 成 熟 减 少 骨 吸 收 9 。 PT H、 前 列 腺 素 ( P G) E2及 1 ,252(O H) 2 维 生 素 D3 可 刺 激 RAN KL 表 达 并 抑 制 OP G的 产 生 。 有 研 究 报 道 ,肝 炎 肝 硬 化 患 者 中 并 发 骨 质 疏 松 者 的血 清 胰 岛 素 样 生 长 因 子 ( IGF)21 比 无 骨 质 疏 松 者 明 显 要 低 ,但 IGF21 缺 乏 的 确 切 致 病 机 制 尚 不 清 楚 10 。 晚 近 的 报 道 提示 ,肝 炎 肝
9、硬 化 致 骨 质 疏 松 与 机 体 内 可 溶 性 肿 瘤 坏 死 因 子( TNF)受 体 ( s TN FR) p255 升 高 抑 制 了 骨 吸 收 有 关 11 。 性 腺 功 能 减 退 :慢 性 肝 病 可 致 下 丘 脑 释 放 促 性 腺 激 素 减 少 ,加 速 性 腺 功 能 的 减 退 12 。 雌 激 素 减 少 可 致 骨 量 丢 失 ,雌 激素 除 了 能 直 接 抑 制 破 骨 细 胞 的 活 性 外 ,还 能 通 过 抑 制 白 细 胞介 素 ( IL)21、 IL26、 TN F 等 发 挥 对 骨 吸 收 和 形 成 的 调 控 作 用 ,这 可 能
10、是 绝 经 后 易 致 骨 质 疏 松 的 原 因 。 男 性 慢 性 肝 病 晚 期肝 硬 化 可 致 性 腺 功 能 减 退 ,睾 酮 下 降 ,由 于 睾 酮 在 脂 肪 和 骨髓 芳 香 化 酶 的 作 用 下 可 转 化 为 雌 激 素 ,故 血 中 雌 激 素 水 平 也相 应 降 低 13 。 对 男 性 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 的 研 究 显 示 ,骨 形成 障 碍 和 破 骨 细 胞 侵 蚀 骨 质 与 睾 酮 水 平 降 低 有 关 ,嗜 酒 、 血色 病 等 都 可 导 致 性 腺 功 能 减 退 ,而 且 乙 醇 与 铁 负 荷 过 高 可 损伤 成 骨 细 胞
11、 的 活 性 14 。 皮 质 激 素 治 疗 :皮 质 激 素 在 治 疗PBC 中 及 原 位 肝 移 植 后 起 着 重 要 的 作 用 ,但 皮 质 激 素 能 抑 制成 骨 细 胞 活 性 、 增 强 破 骨 细 胞 活 性 ,减 少 性 激 素 的 形 成 ,促 进PT H 的 分 泌 ,减 少 钙 的 吸 收 、 促 进 钙 的 排 泄 ,从 而 加 速 骨 丢失 、 减 缓 骨 形 成 15 。 故 PBC 患 者 予 皮 质 激 素 治 疗 可 能 也 是骨 质 疏 松 发 生 率 高 的 原 因 之 一 。 营 养 不 良 :肝 病 可 引 起营 养 不 良 ,维 生 素
12、D 和 钙 由 肠 道 吸 收 减 少 。 酒 精 可 刺 激 肾上 腺 皮 质 激 素 分 泌 ,引 起 负 钙 平 衡 。 而 低 血 钙 可 促 使 P T H分 泌 增 多 致 骨 吸 收 增 强 。 其 他 因 素 :维 生 素 K缺 乏 、 毒 物积 累 、 缺 乏 活 动 、 吸 烟 、 酗 酒 等 不 良 生 活 方 式 、 日 照 不 足 、 遗 传因 素 等 4 ,16 。三 、 临 床 诊 断一 般 骨 质 疏 松 多 发 生 在 慢 性 肝 病 的 中 晚 期 ,除 了 肝 病 本身 的 症 状 外 ,轻 度 骨 质 疏 松 可 无 临 床 症 状 ,病 情 较 重 者
13、 可 出现 骨 痛 ,这 些 患 者 常 在 轻 微 碰 撞 、 跌 倒 、 甚 至 日 常 行 动 中 即 发生 骨 折 。 若 发 生 脊 椎 压 缩 性 骨 折 ,可 导 致 脊 柱 弯 曲 、 身 材 变矮 、 严 重 背 痛 等 。骨 密 度 (BMD) 测 定 :并 发 骨 质 疏 松 的 诊 断 主 要 依 据 病史 和 BMD 测 定 ,早 期 诊 断 需 作 BMD 测 定 ,而 骨 X线 检 查 缺乏 早 期 诊 断 价 值 。 常 用 的 检 查 方 法 有 单 光 子 吸 收 测 定(SPA) 、 双 光 子 吸 收 测 定 (DPA) 、 CT 定 量 测 定 (QC
14、T) 等 ,检681 中 华 消 化 杂 志 2005 年 3 月 第 25 卷 第 3 期 Chin J Dig , Mar. 2005 , Vol. 25 , No. 3 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.查 部 位 是 椎 体 小 梁 骨 、 股 骨 颈 皮 质 部 和 小 梁 骨 。 近 年 发 展 的以 下 新 技 术 有 助 于 早 期 诊 断 17 。 双 能 X 线 吸 收 测 定(DXA) :为 X光 源 ,有 高 能 和 低 能 两 种 光 源 ,在 测 定 腰 椎
15、、 股骨 颈 时 可 去 除 软 组 织 的 影 响 ,使 测 定 的 部 位 更 清 晰 ,且 辐 射剂 量 很 小 ,故 DXA 是 现 今 测 定 骨 量 的 金 标 准 。 超 声 定 量(QUS) :具 有 无 辐 射 、 便 宜 、 便 于 移 动 等 优 势 。 可 通 过 超 声 波传 播 速 度 (SOS)和 超 声 振 动 幅 衰 减 (BUA) 等 定 量 超 声 波 测量 参 数 对 骨 组 织 进 行 评 价 。 仅 限 于 测 量 四 肢 的 跟 骨 、 胫 骨 、指 (趾 )骨 等 。 体 表 DXA ( PDXA) : PDXA 较 DXA 更 轻 巧且 便 于
16、 移 动 ,可 用 于 四 肢 BMD 的 测 定 ,但 一 般 不 用 于 对 骨质 疏 松 治 疗 后 的 监 测 。 体 表 QCT ( PQCT) : QCT 特 别 适用 于 测 定 椎 体 小 梁 骨 ,亦 适 用 于 其 他 部 位 骨 骼 ,与 DXA 相 比有 能 测 得 BMD 容 积 的 优 点 (如 根 据 BMD 与 相 关 的 容 积 ,可推 断 动 脉 钙 化 及 腰 椎 骨 刺 等 ) 。 但 价 格 昂 贵 且 辐 射 量 稍 大 ,限 制 了 其 应 用 。慢 性 肝 病 的 BMD 检 查 适 应 证 : 有 脆 性 骨 折 史 、 已 绝经 及 需 长 期 皮 质 激 素 治 疗 ( 3 个 月 )等 高 危 因 素 者 ; 已 确诊 的 各 种 原 因 所 致 的 肝 硬 化 或 肝 移 植 术 前 者 。骨 质
